酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。本发明专利技术提供的的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力；（2）本发明专利技术的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明专利技术的化合物具有良好的开发前景。

Amide aldehyde dehydrogenase agonists, their synthesis methods and Applications

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, in particular to a kind of amide aldehyde dehydrogenase agonist, its synthesis method and use. The amide compounds provided by the invention show high excitation activity to ALDH2, so they have the potential to prepare therapeutic drugs for diseases related to the activity of ALDH2; (2) The amide compounds of the invention have better pharmacokinetic activity and water solubility than positive control substances. Therefore, the compounds of the invention have good development prospects.

【技术实现步骤摘要】
酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。
技术介绍
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(PhysiolRev.2014，94(1):1-34；CardiovascRes.2010，88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(AnnHumGenet.2009，73:335-45)。最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(AnnuRevPharmacolToxicol.2015，55107-27；PhysiolRev.2014，94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症(Oncotarget.2017，8(60):102401-102412；SciRep.2017，7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008，321(5895):1493-5；CellRes.2013，23(7):915-30)。到目前为止，只有一类ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008，321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值，而对于以中国汉族为中心的东亚人群中高比例的变体ALDH2*2携带者意义尤其重要。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。急性酒精中毒是临床上常见的疾病，严重中毒的患者若不及时处理，可危及患者生命。对于严重中毒的患者一般采取的急措施，如消化道内酒精的促排、血液净化疗法以及对症支持治疗等。目前临床上最常使用的酒精中毒治疗药物包括纳洛酮、纳曲酮等阿片类受体拮抗剂，只能对症支持治疗，改善中毒症状，疗效有限。当人体大量饮酒摄入酒精以后，体内除了少量未被代谢的乙醇经呼吸道挥发或尿液排出体外，大部分乙醇在肝脏进行代谢。乙醇在肝细胞液中的乙醇脱氢酶作(ADH)用下氧化为乙醛，乙醛被线粒体中的乙醛脱氢酶2(ALDH2)氧化为乙酸，乙酸不稳定，分解为水和二氧化碳。乙醇本身的毒性不大，而乙醛在体内可与蛋白质及DNA等结合形成化合物引起脂质过氧化、线粒体损伤及谷胱甘肽缺乏，引起酒精中毒。ADH亚型ADH1C1对于体内醇代谢最为关键，它代谢了肝脏中41.5％的乙醇。ADH抑制剂甲吡唑(4-MP)已经被FDA批准用于乙二醇和甲醇中毒的治疗，目前正在进行急性酒精中毒的Ⅱ期临床试验，它通过减缓乙醛的生成来起到治疗作用。ALDH2和ADH抑制剂双功能调节剂可以抑制乙醇代谢为乙醛，促进乙醛代谢为乙酸从而减少乙醛在体内的蓄积，防治乙醛对人体的损伤，有望从根本上治疗急性酒精中毒。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题提供一类新型结构的酰胺类醛脱氢酶激动剂。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：其结构如式I所示：其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；X为C、N或O；当X为N或O时，R1不存在；Y为亚甲基或磺酰基；Z为H或C1-6烷基；L为羰基或磺酰基；n为0、1、2、3、4或5；R3选自芳基、取代苄基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；所述取代苄基为苄基的苯环上具有1～3个取代基；所述取代芳基为芳环上被1～3个取代基取代；所述取代杂芳基为杂芳基环上被1～3个取代基取代；所述取代基包括卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C1-6烯氧基、C1-6炔氧基、C1-6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物为如下结构：其中R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯；R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸或C1-6烷基羧酸酯；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；或Y、Z、N、L均不存在时，n为0、1、2、3、4或5，R3此时选自如下结构：所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-3个取代基；芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)；杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，吡唑基。所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基；所述所述的“环烷氧基”，是指包含氧原子和环烷基的基团，其中环烷基可以与氧原子直接连接，也可以通过C1-6烷基与氧原子相连。优选的，其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；X为C、N或O；当X为N或O时，R1不存在；Y为亚甲基或磺酰基；Z为H、或C1-6烷基；L为羰基或磺酰基；n为0、1、2或3；R3选自芳基、取代苄基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基；所述取代苄基为苄基的苯环上具有1～2个取代基；所述取代苯基为苯环上被1～3个取代基取代；所述取代吡啶基为吡啶基环上被1～3个取代基取代；所述取代基包括卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C1-6烯氧基、C1-6炔氧基、C1-6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物为如下结构：其中R4选自C1-6烷基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯；R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸或C1-6烷基羧酸酯；或Y、Z、N、L均不存在时，n为0、1、2、3、4或5，R3此时选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.酰胺类醛脱氢酶激动剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.酰胺类醛脱氢酶激动剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式I所示：其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；X为C、N或O；当X为N或O时，R1不存在；Y为亚甲基或磺酰基；Z为H或C1-6烷基；L为羰基、磺酰基或L不存在；n为0、1、2、3、4或5；R3选自芳基、取代芳基、取代苄基、杂芳基或取代杂芳基；所述取代苄基为苄基的苯环上具有1～3个取代基；所述取代芳基为芳基环上被1～3个取代基取代；所述取代杂芳基为杂芳基环上被1～3个取代基取代；所述取代基包括卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C1-6烯氧基、C1-6炔氧基、C1-6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物为如下结构：其中R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯；R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸或C1-6烷基羧酸酯；或Y、Z、N、L均不存在时，n为0、1、2、3、4或5，R3此时选自如下结构：2.根据权利要求1所述的酰胺类醛脱氢酶激动剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于其结构如式I所示：其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；X为C、N或O；当X为N或O时，R1不存在；Y为亚甲基或磺酰基；Z为H、或C1-6烷基；L为羰基、磺酰基或L不存在；n为0、1、2或3；R3选自芳基、取代苄基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基；所述取代苄基为苄基的苯环上具有1～2个取代基；所述取代苯基为苯环上被1～3个取代基取代；所述取代吡啶基为吡啶基环上被1～3个取代基取代；所述取代基包括卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C1-6烯氧基、C1-6炔氧基、C1-6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物为如下结构：其中R4选自C1-6烷基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯；R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸或C1-6烷基羧酸酯；或Y、Z、N、L均不存在时，n为0、1、2、3、4或5，R3此时选自如下结构：3.酰胺类醛脱氢酶激动剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于选自如下化合物：1)N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)蒽-9-甲酰胺；2)N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-萘甲酰胺；3)2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酸；4)2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-6-氯苯甲酸；5)N1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-N2-苯基邻苯二甲酰胺；6)N2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-N1-苯基邻苯二甲酰胺；7)N1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-苯基邻苯二甲酰胺；8)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨；9)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯；10)2-(4-(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)苯基)乙酸乙酯；11)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑灿辉，朱驹，田巍，胡剑，周若兰，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31