2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)‑环丙烷甲酸的制备方法，其采用2‑(2‑硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰为中间体，先使中间体与溴代试剂、有机碱氢氟酸盐反应生成2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰，然后由2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰依次发生成环和水解反应制得目标产物。与已有技术相比，本发明专利技术的工艺收率提高，成本较低，原料来源广泛，且没有使用有安全隐患物料，安全性好，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体
本专利技术涉及1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法和中间体。
技术介绍
CFTR是在多种细胞类型包括吸收性和分泌上皮细胞中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节通过膜的阴离子流量和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常概念对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。复方Lumacaftor/Ivacaftor(鲁玛卡托/依伐卡托)(Lumacaftor，3-[6-[[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)环丙基]羰基]氨基]-3-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸)就是一种用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的药物。2015年7月2日，FDA批准了顶点制药的复方药物Lumacaftor/Ivacaftor(鲁玛卡托/依伐卡托)用于治疗肺囊性纤维化，可显著改善囊性纤维化患者的肺功能，在美国，Lumacaftor/Ivacaftor复方药物已获得突破性治疗药物资格。这款由Lumacaftor和Iva本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)‑环丙烷甲酸的中间体，其特征在于，其名称为2‑(2‑硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰，结构式如式3所示：

【技术特征摘要】
1.一种制备1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的中间体，其特征在于，其名称为2-(2-硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰，结构式如式3所示：2.一种2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：所述方法包括使权利要求1所述的中间体在第一溶剂中，与溴代试剂、有机碱氢氟酸盐反应生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的步骤。3.根据权利要求2所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为选自THF、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种的组合；所述溴代试剂为液溴、NBS、二溴海因中的一种或多种的组合。4.根据权利要求2所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：所述溴化试剂(以溴计)、有机碱氢氟酸盐及所述中间体三者的投料摩尔比为3.5～4.5：2.5～3.5：1。5.根据权利要求2所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：使所述反应在温度5℃～25℃下进行。6.根据权利要求2所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：所述的有机碱氢氟酸盐为吡啶氢氟酸盐或三乙胺三氢氟酸盐或二者的组合。7.根据权利要求2至6中任一项所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于，所述方法实施如下：将所述中间体溶于第一溶剂中，惰性气体保护下加入有机碱氢氟酸盐，然后分批加入溴化试剂，加毕，控制在设定温度下进行反应，待中间体反应完全后，淬灭反应并进行后处理得到2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰。8.根据权利要求2所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：所述方法还包括使3,4-二羟基苯乙腈与硫代试剂在第二溶剂中、缚酸剂存在下反应生成所述的中间体的步骤。9.根据权利要求8所述的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法，其特征在于：在制备所述中间体的步骤中，所述第二溶剂为选自THF、乙腈、二氯甲烷中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：田广辉，曹标，吴建忠，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32