一种药物组合物，其包含：化合物1(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和至少一种选自填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂的赋形剂，所述组合物适合口服施用给有此需要的患者以治疗CFTR介导的疾病，诸如囊性纤维化。还公开了治疗有此需要的患者的方法，所述方法包括：施用化合物1的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含(R)-l_(2，2- 二氟苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物I)的药物组合物、用于制备这类组合物的方法、和用于施用包含所述化合物的药物组合物的方法。
技术介绍
CFTR是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其在多种细胞类型(包括吸收上皮细胞和分泌上皮细胞)中表达，在所述细胞处它调整通过膜的阴离子流，以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对整个机体(包括呼吸和消化组织)中电解质转运的维持是关键性的。CFTR由大约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和I个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过调节通道活性和细胞运输的具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-结构域连接。编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory, R.J.等人(1990) Nature 347:382-386 ；Rich, D.P.等人(1990)Nature 347:358-362)，(Riordan, J.R.等人(1989)Science 245:1066-1073)。该基因的缺陷导致CFTR中的突变，该突变引起囊性纤维化(下称“CF”)，囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国大约每2500个婴儿中有大约I个受囊性纤维化影响。在全部美国人口中，多达I千万人携带有单拷贝的所述缺陷基因，而没有明显的疾病效应。相反，带有两个拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的虚弱和致命效应(包括慢性肺病)的痛苦。在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮细胞中内源性表达的CFTR中的突变引起顶部阴离子分泌(apical anion secretion)减少，导致离子和流体转运失衡。所引起的阴离子转运减少促进肺中的粘液蓄积增加，以及伴随的微生物感染，其最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常还遭受胃肠问题和胰腺功能不全的痛苦，其如果不经治疗，会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性生育力下降。与两个拷贝的CF相关基因的严重效应相反，带有单拷贝的CF相关基因的个体表现出对霍乱和因腹泻所致脱水的抗性的增加-也许这解释了人群中相对高频率的CF基因的原因。CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature346:366-369 ；Dean, Μ.等人(1990)Cell 61:863:870 ;和 Kerem，B-S.等人(1989) Science245:1073-1080 ;Kerem，B-S 等人(1990) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 87:8447-8451)。迄今为止，如在科学和医学文献中所报道的，已鉴定了 CF基因中超过1000个致病性突变。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，通常将其称为AF508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，并与严重的疾病相关联。其它突变包括R117H和G551D。AF508-CFTR中508位残基的缺失阻止了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能从ER中出来并转运至质膜。其结果是，膜中存在的通道数量远少于在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损外，这种突变导致缺陷性通道门控。合起来，膜中通道数量的减少和缺陷性门控导致通过上皮的阴离子转运减少，从而导致缺陷性离子和流体转运。(Quinton, P.Μ.(1990), FASEB J.4:2709-2727)。然而，研究表明，膜中Λ F508-CFTR数量的减少是功能性的，尽管其比野生型CFTR少。(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354:526-528 ;Denning等人,同上;Pasyk和Foskett (1995), J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除Λ F508-CFTR之外，CFTR中导致缺陷性运输、合成和/或通道门控的其它引起疾病的突变可被上调或下调以改变阴离子分泌，并且改变疾病进程和/或严重程度。虽然除转运阴离子之外CFTR还转运多种分子，但显然这种作用(阴离子转运)代表了转运离子和水跨越上皮的重要机理中的-种要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC, Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，其负责将氯离子(chloride)摄入细胞。 这些要素经由它们的选择性表达和细胞内定位，共同发挥作用以实现通过上皮的定向转运。氯离子吸收通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR以及在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl—通道的协调活性而发生。氯离子从腔侧的次级主动转运导致细胞内氯离子的蓄积，然后所述氯离子能够经由Cl—通道被动离开细胞，导致向量转运。基底外侧表面上的Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道以及位于腔侧的CFTR的排列，经由位于腔侧的CFTR协调氯离子的分泌。因为水本身可能从不主动转运，所以它跨过上皮的流动依赖于由钠和氯离子大量流动所产生的微小跨上皮渗透梯度。如以上所讨论的，据信AF508-CFTR中第508残基的缺失阻止了初生蛋白正确地折叠，导致这种突变体蛋白不能从ER中出来并转运到质膜。结果，存在于质膜的成熟蛋白的量不足，并且上皮组织内的氯离子转运显著降低。事实上已显示，这种由ER机构进行的ATP结合盒(ABC)转运蛋白的缺陷性内质网(ER)加工的细胞现象不仅是CF疾病的潜在基础，而且是大量其它单独和遗传疾病的潜在基础。ER机构可能发生机能障碍的两种方式为:通过失去与蛋白的ER输出的偶联导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误的折叠的蛋白的ER 累积。在国际PCT公开WO 2010053471和WO 2010054138 (所述公开通过引用整体并入本文)中,将(R)-1-(2, 2-二氟苯并间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(1-(2, 3-二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺公开为CFTR活性的调节剂，并因而公开为诸如囊性纤维化等CFTR介导的疾病的有用治疗。在2010年3月25日提交的美国临时专利申请序列号61/317，376、2010年4月I日提交的美国临时专利申请序列号61/319，953、2010年4月7日提交的美国临时专利申请序列号61/321，561和2010年4月7日提交的美国临时专利申请序列号61/321，636(它们都通过引用整体并入本文)中，公开了(R)-l-(2,2_ 二氟苯并间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(l_(2,3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的形式A和无定形形式。但是，仍然需要可容易地制备的且适合用作治疗剂的包含化合物I的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术涉及药物组合物、药物制剂和固体剂型，其包含具有下式结构的(R)-l_(2，2-二氟苯并 间二本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RG阿拉戈瓦，CA邓巴，IN卡迪亚拉，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：
国别省市：
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