一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺及其合成工艺。2,5‑二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3‑甲氧基苯胺发生取代反应，得到5‑氯‑N‑(3‑甲氧基苯基)吡嗪‑2‑胺。随后，5‑氯‑N‑(3‑甲氧基苯基)吡嗪‑2‑胺与2‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺发生Buchwald‑Hartwig偶联反应，得到2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺。该物质可以作为治疗慢性炎性痛的相关疾病的药物。

A capsaicin receptor antagonist for chronic inflammatory pain and its synthesis method

The invention discloses a capsaicin receptor antagonist 2-(4-(5-(3-(methoxyphenyl) amino) pyrazine 2-(2-) piperazine 1-) benzamide for treating chronic inflammatory pain and a synthesis process thereof. 2,5 dichloropyrazine reacts with 3 Methoxyaniline under the action of potassium tert-butoxide to obtain 5 chloro (3 methoxyphenyl) pyrazine 2 amine. Subsequently, a Buchwald Hartwig coupling reaction between 5 chloro N (3 methoxyphenyl) pyrazine (3 methoxyphenyl) pyrazine (3 methoxyphenyl) pyrazine 2 amine and 2 (piperazine 1 1 methyl) benzoamide Buchwald Hartwig coupling reaction yiyiyi2 (4 (5 (5 ((5 This is the case. This substance can be used as a drug for the treatment of chronic inflammatory pain related diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法
本专利
属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及其合成工艺。
技术介绍
依据疼痛病理机制，慢性疼痛可分为伤害性或炎症性疼痛(对疼痛刺激的适当反应)和神经(病理)性疼痛(由神经系统损害诱发的不适当反应)。国际疼痛研究会(InternationalAssociationfortheStudyofPain，IASP)将疼痛定义为“真实存在的或潜在的组织损伤或类似情况所带来的不愉快感觉及情绪体验”。慢性疼痛通常指在急性组织损伤消退后持续超过1个月的疼痛，或反复发作超过3个月以上的疼痛。慢性疼痛可以是某个内脏器官疾病的一个症状，也可以是某些疾病的主症。常见慢性疼痛包括：肌筋膜劳损、颈椎病、椎间盘突出症、三叉神经痛、四肢关节痛、骨质疏松症、癌痛、带状疱疹后遗神经痛、偏头痛、肩周炎、网球肘、脉管炎、截肢后幻觉痛等40多种，其发病原因和发病机制错综复杂。目前用于镇痛的药物包括对乙酰氨基酚、非类固醇消炎止痛药(NSAIDs，如水杨酸盐)及鸦片类药物(如曲马多及吗啡)等。另外有些非镇痛药也被用于缓解神经性疼痛的症状，如三环类抗抑郁药和抗癫痫药。这些药物一般适用于各种尖锐的疼痛，但是很多具有成瘾性，不宜长期服用。研究表明(J.Neurosci.2006,26:9385-9393，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002,99:8400–8405)辣椒素受体主要存在于中枢神经系统及末梢神经系统上，并且涉及痛觉的传递和调制，以及整合各种疼痛信息。瞬态受体电位阳离子通道亚家族V成员1(thetransientreceptorpotentialcationchannelsubfamilyVmember1，TRPV1)，也被称为辣椒素受体(thecapsaicinreceptor)和香草类受体(thevanilloidreceptor1)，是一种蛋白质，由人类TRPV1基因编码。辣椒素受体是一种选择性的阳离子通道，可以通过多种外源和内源性物理和化学刺激激活。最著名的辣椒素受体活化剂是芥末和芥末中的辛辣成分异硫氰酸烯丙酯。辣椒素受体的活化作用会导致痛苦、灼烧的感觉，其内源性活化剂包括大麻。伤害性感受器，在形态学上是初级感觉神经元的神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官，其中80％为多型伤害性感受器，即该感受器可感受多种刺激，如热、机械及化学性刺激，并可将这些伤害性信息传递给中枢，最终引起痛觉和不舒服的感觉，并产生适当的保护性反射。辣椒素受体广泛分布于这些伤害性感受器上，基因敲除的方法证明其是产生热痛觉敏感所必需的。随着对辣椒素受体的不断深入地研究及其家族新成员的陆续发现，越来越多的证据表明辣椒素受体参与了疼痛的发生机制。西班牙加泰罗尼亚高等化学研究所的AngelMesseguer发现了具有治疗潜力的TRPV1拮抗剂(Pain2008,136,202–210.)。然而，令人失望的是，由于引起发烧等不可预测的副作用，这些候选药物均未进入临床试验。鉴于辣椒素受体在疼痛发生机制中的重要作用，有必要研发一种具有治疗慢性炎性痛的潜在应用价值的辣椒素受体拮抗剂。为了满足进一步展开对辣椒素受体拮抗剂的后续药学试验及医学应用，也极有必要研究一种能较大规模制备的应用工艺。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种新的化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，作为一种具有治疗慢性炎性痛的潜在应用价值的辣椒素受体拮抗剂。同时，本专利技术还提供了一种能较大规模的制备辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的工艺方法，使其纯度能满足后续药学试验的要求。本专利技术提供一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：本专利技术采用如下的工艺路线，合成用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：所述的合成方法中，1为2,5-二氯吡嗪；2为5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。所述的合成方法中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成工艺为(克当量、体积倍数均相对于2,5-二氯吡嗪计量，克当量＝摩尔质量/(酸或碱的元数))：将2,5-二氯吡嗪、3-甲氧基苯胺(1-3克当量)、碱B1(1-5克当量)和溶剂S1(1-20倍体积)混合，加热至40-70℃下，搅拌2-6小时；降温至15-25℃条件下，向体系中加入溶剂S2(1-20倍体积)，搅拌2-5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾和叔丁醇钾的一种或几种。更进一步的，优选的碱B1是二异丙基乙基胺、氢氧化钾或叔丁醇钾，最优选的碱B1是叔丁醇钾。溶剂S1选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或其任意的混合溶剂。更进一步的，优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或其任意的混合溶剂。溶剂S2选自水、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯和石油醚的一种或几种。更进一步的，优选的溶剂S2是水、甲基叔丁基醚或石油醚。在本专利技术中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：其中碱B1的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为1-5：1；3-甲氧基苯胺的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为1-3：1；溶剂S1的用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为1-20：1；溶剂S2的用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为1-20：1。所述的合成方法中，2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成工艺为(克当量、体积倍数均相对于5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺计量，克当量＝摩尔质量/(酸或碱的元数))：将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1-5克当量)、碱B2(1-5克当量)、催化剂C(0.1-1克当量)、配体L(0.1-1克当量)和溶剂S3(1-20倍体积)混合，氮气保护下，加热至60-100℃下，搅拌6-10小时；过滤，向滤液中加入溶剂S4(1-20倍体积)，搅拌2-4小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。溶剂S3选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、水或其任意的混合溶剂。更进一步的，优选的溶剂S3是二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、水或其任意的混合溶剂。溶剂S4选自水、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和正庚烷的一种或几种。更进一步的，优选的溶剂S4是甲苯、水或正庚烷。碱B2选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或几种。更进一步的，优选的碱B2是碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾。催化剂C选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯和二氯化钯的一种或几种。更进一步的，优选的催化剂C是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯或四(三苯基膦)钯。配体L选自三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、2,2′本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂，其特征在于，所述辣椒素受体拮抗剂为化合物2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂，其特征在于，所述辣椒素受体拮抗剂为化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其结构式如下：2.一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备步骤为：(1)2,5-二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3-甲氧基苯胺发生取代反应，得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺；(2)5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺与2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；其合成工艺路线为：3.根据权利要求2所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成方法为：(1)将2,5-二氯吡嗪、3-甲氧基苯胺、碱B1和溶剂S1混合，加热至40-70℃下，搅拌2-6小时；(2)降温至15–25℃条件下，向体系中加入溶剂S2，搅拌2-5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。4.根据权利要求3所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾和叔丁醇钾的一种或几种，其用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为1-5：1；3-甲氧基苯胺的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为1-3：1。5.根据权利要求3所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，溶剂S1选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或其任意的混合溶剂，其用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为1-20：1；溶剂S2选自水、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯和石油醚的一种或几种，其用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为1-20：1。6.根据权利要求2所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱露晶，万迎春，邓生卫，
申请(专利权)人：湖南博隽生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43