一种地巴唑杂质对照品的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地巴唑杂质对照品的制备方法，该方法是：在5‑15wt％的盐酸溶液中，在活性炭存在的条件下，地巴唑与空气或氧气发生氧化反应，生成地巴唑杂质对照品，其反应式如下：

A preparation method of dibazole impurity reference substance

The invention discloses a preparation method of dibazole impurity reference substance. The method is as follows: in 5 15wt% hydrochloric acid solution, in the presence of activated carbon, dibazole reacts with air or oxygen to produce dibazole impurity reference substance. The reaction formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种地巴唑杂质对照品的制备方法
本专利技术涉及医药化合物杂质制备的
，具体涉及一种地巴唑杂质对照品的制备方法。
技术介绍
地巴唑，其化学名为2-苄基苯并咪唑盐酸盐，分子式：C14H12N2·HCl，分子量：244.72，化学结构式为：地巴唑为白色结晶性粉末，无臭，熔点为182-186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇，几乎不溶于氯仿、苯。地巴唑片剂作为平滑肌松弛药，对血管平滑肌有直接松弛作用，用于治疗高血压、心绞痛及脑血管痉挛，亦用于神经脊髓灰质炎、外周性颜面神经麻痹症、单神经炎及多性神经炎；地巴唑滴眼液用于治疗假性近视。目前，国内应用最为广泛的地巴唑生产工艺是以邻苯二胺和苯乙酸为原料，盐酸为催化剂，在高温下缩合得到地巴唑(全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局编，1980)，具体制备过程为：邻苯二胺和盐酸混合，慢慢加热溶解，加苯乙酸料液变稀(邻苯二胺:盐酸:苯乙酸＝1:1.2:1.27)，搅拌升温至108-110℃脱水5小时，加热控制1.5-2小时内升温至160℃，160-170℃保温1小时，升温至190-200℃保温1小时，升温至240℃停止加热，用适量液碱调节pH至9-10，50℃以下过滤，得地巴唑盐基物，将地巴唑盐基物加水溶解，用盐酸调pH至4.6-4.8，加活性炭，70-80℃脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐，收率50％。由于该工艺需要高温反应，所以会产生较多杂质，尤其在地巴唑的制备过程中，极易发生氧化反应，生成地巴唑的氧化杂质，即2-(α-羟基苄基)苯并咪唑盐酸盐，且使用现有技术难以分离纯化，其结构式为：关于该杂质，国内外已公开的制备方法主要包括如下两种:①α-羟基苯乙酸和邻苯二胺缩合：以α-羟基苯乙酸为起始原料，与邻苯二胺缩合、精制成盐，得到2-(α-羟基苄基)苯并咪唑盐酸盐。此方法以Sharma,M.C.为代表[nternationalJournalofAdvancesinPharmaceuticalSciences,1,284-298；2010]，类似的还有[Kankate,RaniS.icrowaveassistedsynthesis,antifungalevaluationandmoleculardockingofbenzimidazolederivatives.harmaChemica,6(6),396-405/1-396-405/10,10pp.；2014]。②丁基锂法：以苯甲醛和苯并咪唑或苯并咪唑衍生物为原料，正丁基锂为催化剂，经加成反应制得。此方法由Katritzky,AlanR.和Akutagawa,Kunihiko提出[JournalofOrganicChemistry,54(12),2949-52；1989]。提出类似方法的还有Ooi,HongChinandSuschitzky,Hans等人[OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999),(12),2871-5；1982]，由于收率低，只有72％，他们在此基础上用苯基锂进行了改良。该杂质在国内外市场上极难购买，在地巴唑原料药和制剂进行质量分析时需要合格的氧化杂质作为对照品。而上述方法制备该杂质均存在反应条件苛刻，制备工艺复杂，收率较低，纯度低的缺点，因此，需开发一种简便有效的高纯度地巴唑氧化杂质的制备方法。
技术实现思路
基于上述现有技术，本专利技术提供了一种地巴唑杂质对照品的制备方法，该方法以地巴唑为原料，利用活性炭为催化剂，在盐酸作用下通入空气或氧气，以安全、高效、易于操作的方式，进行氧化反应并重结晶后制得地巴唑的氧化杂质的对照品。实现本专利技术上述目的所采用的技术方案为：一种地巴唑杂质对照品的制备方法，在5-15wt％的盐酸溶液中，在活性炭存在的条件下，地巴唑与空气或氧气发生氧化反应，生成地巴唑杂质对照品，其反应式如下：一种地巴唑杂质对照品的制备方法，包括如下步骤：向反应容器中加入地巴唑、5-15wt％的盐酸溶液和活性炭，边搅拌边向反应容器中通入空气或氧气，同时加热至50-100℃，继续保温搅拌反应8-20小时，反应完成后，停止通入空气或氧气，降至室温，过滤，将滤液蒸干，得到粗品，将粗品进行精制，得到地巴唑杂质对照品。进一步，将粗品与溶剂进行混合，升温将粗品溶解，趁热过滤，将滤液降温并搅拌析晶，过滤，干燥。进一步，所述的溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、乙醇或甲醇，溶剂与粗品的质量比为5-15:1。进一步，搅拌析晶的温度为-10-10℃，析晶时间为1-4小时。进一步，升温至50-60℃将粗品溶解。进一步，所述的强酸溶液为10wt％的盐酸溶液。进一步，地巴唑、盐酸溶液、活性炭的质量比为1:6-8:0.08-0.2。进一步，所述的活性炭为36-50目。与现有技术相比，本专利技术的有益效果和优点在于：1、本专利技术的专利技术人通过大量实验和技术突破，发现地巴唑在盐酸溶液中发生氧化反应的过程中，加入活性炭做为催化载体，可以提高地巴唑氧化反应的转化率，而后充分利用地巴唑氧化杂质与反应体系中其他成分的性质差异，筛选出适宜的溶剂进行重结晶，并设置合适的结晶条件，从而简便、高效地实现了地巴唑氧化杂质的分离纯化，制得高纯度的地巴唑氧化杂质，收率最高可达89.3％。2、本专利技术的方法原料简单易得，操作简单、稳定，反应条件温和，反应产物易纯化，得到的杂质对照品纯度达到99.90％以上，能够满足地巴唑原料与制剂质量控制要求。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例中所使用的盐酸溶液为10wt％的分析纯盐酸溶液，所使用的活性炭为36-50目的医用级活性炭，高效液相色谱法测试方法(中国药典2015版四部通则0512)。实施例1一种地巴唑杂质对照品的制备方法，步骤如下：向反应瓶中加入4.0g地巴唑、26g10wt％盐酸溶液和0.6g活性炭，边搅拌边向反应瓶中通入空气，升温至70℃，保温搅拌反应12小时，反应完成后，停止通入空气，降至15℃，过滤，将滤液减压蒸干，得到4.1g粗品；将粗品与41g无水乙醇进行混合，于50℃下搅拌溶解，趁热过滤，将滤液置于5℃下搅拌析晶2小时，过滤，干燥，得到3.5g地巴唑氧化杂质对照品，收率82.2％，HPLC测得纯度为99.93％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)，δ(ppm)：6.17-6.37(s,1H)，7.35-7.36(m,3H)，7.39-7.40(m,2H)，7.50-7.64(m,2H)，7.66-7.75(brs,2H)；13CNMR(400MHZ，DMSO-d6)，δ(ppm)：13CNMR(400MHZ，DMSO-d6)；67.7；114.5；126.0；127.1；129.0；131.1；139.6；156.1；LC-MS：[M+H]+＝225.2。实施例2一种地巴唑杂质对照品的制备方法，步骤如下：向反应瓶中以加入5.5g地巴唑、40g10wt％盐酸溶液和0.8g活性炭，边搅拌边向反应瓶中通入氧气，升温至80℃，保温搅拌反应15小时，反应完成后，停止通入氧气，降至15℃，过滤，将滤液减压蒸干，得到5.2g粗品；将粗品与60g乙酸乙酯进行混合，于60℃下搅拌溶解，趁热过滤，将滤液置于0℃下搅拌析晶3小时，过滤，干燥，得到4.8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地巴唑杂质对照品的制备方法，其特征在于：在5‑15wt％的盐酸溶液中，在活性炭存在的条件下，地巴唑与空气或氧气发生氧化反应，生成地巴唑杂质对照品，其反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种地巴唑杂质对照品的制备方法，其特征在于：在5-15wt％的盐酸溶液中，在活性炭存在的条件下，地巴唑与空气或氧气发生氧化反应，生成地巴唑杂质对照品，其反应式如下：2.根据权利要求1所述的地巴唑杂质对照品的制备方法，其特征在于包括如下步骤：向反应容器中加入地巴唑、5-15wt％的盐酸溶液和活性炭，边搅拌边向反应容器中通入空气或氧气，同时加热至50-100℃，继续保温搅拌反应8-20小时，反应完成后，停止通入空气或氧气，降至室温，过滤，将滤液蒸干，得到粗品，将粗品进行精制，得到地巴唑杂质对照品。3.根据权利要求2所述的地巴唑杂质对照品的制备方法，其特征在于粗品精制的方法为：将粗品与溶剂进行混合，升温并搅拌使粗品溶解，趁热过滤，将滤液降温并搅拌析晶，过滤，干燥。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄立，宁凡，吴波，王革，谢树伟，陈蔚江，
申请(专利权)人：武汉先路医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42