2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供2‑芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用。本发明专利技术采用乙醇‑水为溶剂，将化合物(II)、化合物(III)加入溶剂中，室温或者50～120℃搅拌反应3～12小时，通过TLC监测显示至化合物(III)原料全部转化后，通过抽滤和简单洗涤处理即可制得产物，化合物(II)、化合物(III)、化合物(I)依次为：

【技术实现步骤摘要】
2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用
本专利技术属于医药
，提供一2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用，具体涉及其在治疗乳腺癌的应用。
技术介绍
据世界卫生组织统计数据，截止2015年全球乳腺癌死亡数已达571,000例，在癌症中排第五位。在众多疾病中，乳腺癌是威胁女性健康的主要因素。随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，乳腺癌的治疗进入了新时代。化学治疗，即利用化学药物抑制癌细胞分裂，破坏癌细胞的增殖，为常用的治疗方法。据中国肿瘤登记年报显示，女性乳腺癌年龄发病率为0～24岁年龄段处较低水平，25岁后逐渐上升，50～54岁达到高峰，55岁以后逐渐下降。Hsp90作为一种重要的分子伴侣，广泛分布于人体细胞当中，正常细胞中约1-2％的含量。在应激条件如高温、高压、缺氧等条件下大量合成以维持细胞的稳定和功能。Hsp90帮助肿瘤细胞生存，在肿瘤恶化中起关键作用。Hsp90与多种癌症密切相关，包括黑色素瘤、乳腺癌、胃肠道间质瘤和肺癌(LukeWhitesell等，NatureReviewsCancer.5:761,2005)。因此，Hsp90也被认为是乳腺癌潜在的治疗靶点。临床试验评估的第一个Hsp90抑制剂17-AAG(Tanespimycin)因琨环的存在而产生毒性，主要以肝毒性为主(AkiraYuno等，Methodsinmolecularbiology.1709:423-441,2018)。其类似物17-DMAG(Alvespimycin)，较17-AAG显示出更强的抗肿瘤活性，以及较好的水溶性和生物利用度，但剂量受限仍是缺陷之一(KomalJhaveri等,BiochimBiophysActa.1823:742–755,2012)。异噁唑-间苯二酚类似物NVP-AUY922(luminespib)已经进入临床II期试验阶段，主要针对HER2阳性或是ER阳性的晚期或转移性乳腺癌患者(RENJing等，ActaPharmaceuticaSinica.50:640-649,2015)。AT13387(Onalespib)用于前列腺癌、非小细胞肺癌的I期和II期实验，结果证明其可与克唑替尼、达拉非尼等药物共同作用(Bhat等，Journalofmedicinalchemistry.57:8718-28,2014)。综合以上已进入临床试验中Hsp90抑制剂的表现，现有抑制剂主要存在两方面的问题，一方面是药物对器官的特异性毒性，另一方面因溶解性差或其不能特异性地到达靶器官或组织。到目前为止，仍没有任何一个Hsp90小分子抑制剂被FDA批准上市用于乳腺癌等肿瘤疾病的治疗。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术公开一种2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在乳腺癌中的应用。本专利技术的技术方案为：一种2-芳基咪唑烷类化合物，所述的2-芳基咪唑烷类化合物的化学分子结构通式为：其中，R1为苄基或苯基，R2为苄基或苯基，R1、R2为相同或不同的取代基；R3为五元、六元或稠合芳香环，所述的五元环包括呋喃、噻吩、噻唑及其取代物，六元环包括苯、吡啶、嘧啶及其取代物，稠环包括喹啉及其取代物。一种2-芳基咪唑烷类化合物，其结构式依次如下：其中，M1为1,3-二苄基-2-(2-呋喃基)-咪唑烷；M2为1,3-二苄基-2-(2-噻吩基)-咪唑烷；M3为1,3-二苄基-2-(2-溴-5-吡啶基)咪唑烷；M4为1,3-二苄基-2-(3-溴-5-吡啶基)咪唑烷；M5为1,3-二苄基-2-(2-溴-6-吡啶基)咪唑烷；M6为1,3-二苄基-2-(2-氯-4-吡啶基)咪唑烷；M7为1,3-二苄基-2-(2-氯-5-吡啶基)咪唑烷；M8为1,3-二苄基-2-(2，6-二氯-3-吡啶基)咪唑烷；M9为1,3-二苄基-2-(3-溴-5-噻唑基)咪唑烷；M10为1,3-二苄基-2-(2-氯-5-噻唑基)咪唑烷；M11为1,3-二苄基-2-(5-嘧啶基)-咪唑烷；M12为1,3-二苄基-2-(7-喹啉基)-咪唑烷；M13为1,3-二苄基-2-(5-氯-2-氟-苯基)-咪唑烷；M14为1,3-二苯基-2-(2-呋喃基)-咪唑烷。上述一种2-芳基咪唑烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物(II)的取代乙二胺与化合物(III)的取代甲醛反应制备化合物(I)2-芳基咪唑烷化合物，具体为：将化合物(II)、化合物(III)加入乙醇-水体系中，室温或者50～120℃搅拌反应3～12小时，通过TLC监测显示至化合物(III)原料全部转化后，向所得的反应液中加水析出固体，最后抽滤，加少量乙醇洗涤滤饼，干燥得到纯品。所述的化合物(II)、化合物(III)、化合物(I)依次为：所述的化合物(III)的取代甲醛与化合物(II)的取代乙二胺的投料摩尔比为1:1～2。所述的乙醇-水体系中乙醇和水的体积比为1:0.5～2。上述一种2-芳基咪唑烷类化合物在抗肿瘤上的应用，所述的2-芳基咪唑烷类化合物作为Hsp90抑制剂具有治疗癌症的作用，所述的癌症包括乳腺癌。本专利技术的有益效果如下：(1)本专利技术制备得到的2-芳基咪唑烷类化合物，是通过取代乙二胺与取代甲醛在乙醇-水体系中进行反应，加水析出固体，抽滤并用乙醇洗涤可得纯品。与已知的制备方法相比，可以更方便地得到目标化合物。(2)本专利技术得到的2-芳基咪唑烷类化合物，从构效关系上分析，母环咪唑烷为抑制乳腺癌细胞增殖的关键结构。经体外抗乳腺癌细胞实验测试，1,3-二苄基-2-(5-氯-2-氟-苯基)-咪唑烷(M13)可以较好地抑制乳腺癌细胞增殖。本专利技术中的2-芳基咪唑烷类化合物，制备方法简便，抗乳腺癌细胞活性强，有希望开发成为新型的抗乳腺癌药物。附图说明图1为化合物M13对MCF-7细胞增殖的抑制活性(作用时间48h，给药浓度3.125-100μM)。图2为化合物M13对MCF-7细胞中Her2表达的抑制活性(M13浓度为1μM，17-AAG浓度为0.5μM)。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术以及本专利技术所进行的方式。这些实施例仅是为了进一步阐述本专利技术而非本专利技术的保护仅限于此。实施例1:1,3-二苄基-2-(2-呋喃基)-咪唑烷准确称取173mg糠醛和240mgN,N’-二苄基乙二胺，室温条件下，在1.5mL乙醇和1.5mL水的溶液中搅拌3h。混合物倾入10mL水中，搅拌至固体全部析出。抽滤加少量乙醇洗涤，干燥得到M1(白色固体，200mg，50％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.46(d,J＝0.9Hz,1H),7.28–7.23(m,10H),6.51–6.26(m,2H),4.21(s,1H),3.85(d,J＝13.2Hz,2H),3.39(d,J＝13.2Hz,2H),3.19–3.06(m,2H),2.64–2.50(m,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3):δ153.4,142.8,138.8,128.7,128.1,126.8,109.9,81.1,57.2,50.3.实施例2:1,3-二苄基-2-(2-噻吩基)-咪唑烷准确称取807mg2-噻吩甲醛和960mgN,N’-二苄基乙二胺，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑芳基咪唑烷类化合物，其特征在于，所述的2‑芳基咪唑烷类化合物的化学分子结构通式为：

【技术特征摘要】
1.一种2-芳基咪唑烷类化合物，其特征在于，所述的2-芳基咪唑烷类化合物的化学分子结构通式为：其中，R1为苄基或苯基，R2为苄基或苯基；R3为五元、六元或稠合芳香环，所述的五元环包括呋喃、噻吩、噻唑及其取代物，六元环包括苯、吡啶、嘧啶及其取代物，稠环包括喹啉及其取代物。2.权利要求1所述的一种2-芳基咪唑烷类化合物，其特征在于，所述的2-芳基咪唑烷化合物的结构式依次如下：其中，M1为1,3-二苄基-2-(2-呋喃基)-咪唑烷；M2为1,3-二苄基-2-(2-噻吩基)-咪唑烷；M3为1,3-二苄基-2-(2-溴-5-吡啶基)咪唑烷；M4为1,3-二苄基-2-(3-溴-5-吡啶基)咪唑烷；M5为1,3-二苄基-2-(2-溴-6-吡啶基)咪唑烷；M6为1,3-二苄基-2-(2-氯-4-吡啶基)咪唑烷；M7为1,3-二苄基-2-(2-氯-5-吡啶基)咪唑烷；M8为1,3-二苄基-2-(2，6-二氯-3-吡啶基)咪唑烷；M9为1,3-二苄基-2-(3-溴-5-噻唑基)咪唑烷；M10为1,3-二苄基-2-(2-氯-5-噻唑基)咪唑烷；M11为1,3-二苄基-2-(5-嘧啶基)-咪唑烷；M12为1,3-二苄基-2-(7-喹啉基)-咪唑烷；M13为1,3-二苄基-2-(5-氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚军，刘晓霞，史美云，王贺成，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21