用于抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶的新化合物和包含它的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(NamPT)的新型化合物，包含该化合物的组合物，及其多种用途。

New compounds for inhibiting nicotinamide ribosyltransferase and compositions containing them

The invention relates to a novel compound for inhibiting nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT), a composition comprising the compound and a variety of uses thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶的新化合物和包含它的组合物[
]本专利技术涉及用于抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(NamPT)的新化合物以及包含它的组合物及其各种用途。[
技术介绍
]NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)是一种在许多生理上必不可少的过程中起重要作用的辅酶(Ziegkel,M.Eur.J.生物化学(Biochem).267,1550-1564,2000)。NAD对于几种信号通路至关重要，包括免疫系统中的单ADP-核糖基化和DNA修复中的其他聚ADP-核糖基化中的G蛋白偶联受体信号传导，并且对于Sirtuin脱乙酰酶的活性也是必需的(Garten，A等人，内分泌和代谢趋势(TrendsinEndocrinologyandMetabolism)，20,130-138,2008)。烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephospholibosyltransferase，NamPT)是一种催化烟酰胺磷酸化的酶，并且在恢复NAD的两种途径之一中是一种限速酶。越来越多的证据表明NamPT抑制剂具有抗癌作用。与正常细胞相比，癌细胞具有更高的NAD基础周转率并且还需要更高的能量。此外，在结肠直肠癌中报道了NamPT表达的增加(VanBeijnum,J.R.等人,Int.J.癌(Cancer)101,118-127,2002)，并且据报道NamPT参与血管生成(Kim,S.R.等人,生物化学(Biochem).生理(Biophys).Res.Commun.357,150-156,2007)。NamPT小分子抑制剂引起细胞内NAD+水平的消耗并最终诱导肿瘤细胞死亡(Hansen,CM等人,抗癌研究(AnticancerRes).20,42111-4220,2000)，以及在异种移植模型中抑制肿瘤生长。此外，NamPT抑制剂在炎症和代谢疾病中具有作为治疗剂的潜力(Galli,M.等人,抗癌研究(CancerRes).70,8-11,2010)。例如，NamPT在T和B淋巴细胞中是一种主要酶。在选择性抑制NamPT时，淋巴细胞可以通过降低NAD+来抑制自身免疫疾病的发生，但是具有其他NAD+合成途径的细胞类型则不能。小分子NamPT抑制剂(FK866)抑制活化T细胞的增殖并诱导细胞凋亡，并且在关节炎动物模型(胶原诱导的关节炎)中有效(Busso,N.等人,PlosOne3,e2267,2008)。NamPT活性增加人血管内皮细胞中NF-kB转录活性并诱导MMP-2和MMP-9活性，这表明NamPT抑制剂在预防炎症介导的肥胖和2型糖尿病并发症中起作用(Adya,R.等人,糖尿病护理(DiabetesCare),31,758-760,2008)。作为一种NamPT抑制剂，具体地，(E)-N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(也称为APO866、、FK866、WK175或WK22.175，以下称为“以下称为175国际非商品名])为已知一种抗癌剂。FK866被用于治疗与失调的细胞凋亡相关的疾病(例如癌症)。在现有技术中，已证实FK866阻碍烟酰胺腺苷二核苷酸(也称为NAD，在下文中也称为NAD)的生物合成，而没有任何DNA损伤作用并诱导凋亡性细胞死亡。此外，FK866在HepG2细胞中诱导凋亡而对细胞能量代谢没有主要影响(HasmannM，SchemaindaI.FK866，一种高度特异性的非竞争性烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，代表诱导肿瘤细胞凋亡的新机制.癌症研究(CancerRes)2003；63：7436-7442。[PubMed：14612543])。在细胞中抑制NamPT并消耗NAD，而不是引起直接细胞毒性，表明FK866可能是一种有效的癌细胞活性剂，它依赖于烟酰胺合成NAD。。NamPT-FK866复合物的晶体结构表明该化合物与NamPT的烟酰胺结合位点结合以抑制其活性。FK866在小鼠肿瘤细胞癌模型中进行了测试，并已被证明其具有抗肿瘤、抗转移和抗血管生成活性(DrevsJ，等，FK866/K22.175的抗血管生成能力，一种新的细胞内NAD生物合成抑制剂FK866/K22.175在小鼠肾细胞癌中的抗血管生成作用.抗癌研究(AnticancerRes)2003；23：4853-4858.[PubMed：14981935])。抑制NamPT的药物可在除如上所述的炎性疾病或癌症之外还具有许多用途。NamPT表达的缺乏可能强烈影响T和B淋巴细胞的生长。此外，NamPT可以影响与高葡萄糖水平、氧化应激和衰老相关的内皮细胞，并且进一步已知NamPT能够有效地使用过量的葡萄糖，从而使人体内皮细胞在增殖过程中可以承受老化和葡萄糖的高氧化应激，并且使复制的寿命和血管生成活性成为可能。[
技术实现思路
][技术问题]本专利技术的一个目的是提供一种能够抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(NamPT)的新化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种能够预防、改善或治疗NamPT相关疾病的组合物，其包含能够抑制NamPT的新化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种通过使用能够抑制NamPT的新化合物来预防、改善或治疗NamPT相关疾病的方法。然而，本专利技术要解决的技术问题不限于上述问题，本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解未提及的其他问题。[技术方案]本专利技术的专利技术人发现了一种能够抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(以下，称为‘NamPT’)活性的新型化合物，并完成了本专利技术。本专利技术的一个实施方式提供了一种选自如下化学式1所示化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式1]其中，X1和X2各自独立地为N或C(R3)；L1为直键或C2-C4亚烯基；R1和R2各自独立地为氢、-(CH2)m-R4或-N＝C(R5)(R6)，或R1和R2相互键合形成具有5至7个核原子的杂环烷基环，具有5至14个核原子的杂芳基环或具有5至14个核原子的非芳香稠合杂多环；R3为氢或C1-C6烷基；R4为-L2-R7；L2为直键、C6-C10亚芳基或具有5至14个核原子的亚杂芳基；R5和R6可以相互键合形成具有5-14个核原子的非芳香稠合杂多环；R7选自下组：C1-C6烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳香稠合多环基、具有5-14个核原子的非芳香稠合杂多环基、-C(＝O)-R8、-S(＝O)(＝O)-R9、-(CH2)n-N(R10)(R11)和-(CH2)n-O-(L3)-(R12)；R8选自下组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、具有5至7个核原子的杂环烷基、具有5至14个核原子的杂芳基和具有5至14个核原子的非芳香稠稠合杂多环基；R9为具有5至7个核原子的杂环烷基；R10和R11各自独立地为氢、C1-C6烷基或-C(＝O)-R13；L3为直键或C1-C4亚烷基；R12为C6-C14芳基或具有5至14个核原子的杂芳基；R13为-(L4)-(R14)；L4为直键或具有5至14个核原子的亚杂芳基；R14为C6-C14芳基或具有5至14个核原子的杂芳基；m和n各自独立地为0至4的整数；通过键合R1和R2一起形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳香稠合杂多环各自独本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自如下化学式1所示化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.17 US 62/309,5571.选自如下化学式1所示化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式1]其中，X1和X2各自独立地为N或C(R3)；L1为键或C2-C4亚烯基；R1和R2各自独立地为氢、-(CH2)m-R4或-N＝C(R5)(R6)，R1和R2相互键合形成具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环或具有5至14个核原子的非芳香性稠合杂多环；R3为氢或C1-C6烷基；R4为-L2-R7；L2为直键、C6-C10亚芳基或具有5至14个核原子的亚杂芳基；R5和R6可以相互键合形成具有5-14个核原子的非芳香稠合杂多环；R7选自下组：C1-C6烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳香稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳香稠合杂多环、-C(＝O)-R8、-S(＝O)(＝O)-R9、-(CH2)n-N(R10)(R11)和-(CH2)n-O-(L3)-(R12)；R8选自下组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、具有5至7个核原子的杂环烷基、具有5至14个核原子的杂芳基和具有5至14个核原子的非芳香稠合杂多环；R9为具有5至7个核原子的杂环烷基；R10和R11各自独立地为氢、C1-C6烷基或-C(＝O)-R13；L3为直键或C1-C4亚烷基；R12为C6--C14芳基或具有5至14个核原子的杂芳基；R13为-(L4)-(R14)；L4为直键或具有5至14个核原子的亚杂芳基；R14为C6-C14芳基或具有5至14个核原子的杂芳基；m和n各自独立地为0至4的整数；通过键合R1和R2一起形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳香稠合杂多环各自独立地为未取代的或被选自下组的至少一个取代基所取代：-(L5)-(L6)-(R15)和-NH-C(＝O)-R16，当它们被多个取代基取代时，取代基彼此相同或不同；L5为直键或C1-C4亚烷基；L6为直键或具有5至14个核原子的亚杂芳基；R15为C6-C14芳基或具有5至14个核原子的杂芳基；R16为C6-C14芳基或具有5至14个核原子的杂芳基；通过键合R5和R6一起形成的非芳香稠合杂多环为未取代的或被至少一个取代C1-C6烷基取代，且当它们被多个取代基取代时，取代基彼此相同或不同；R7的烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳香稠合多环和非芳香稠合杂多环各自独立地为未取代的或被选自下组的至少一个取代基所取代：卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基和具有5至14个核原子的杂芳基，且当它们被多个取代基取代时，取代基彼此相同或不同；R14的芳基和杂芳基各自独立地为未取代的或被选自下组的至少一个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，且当它们被多个取代基取代时，取代基彼此相同或不同；R15和R16的芳基和杂芳基各自独立地为未取代的或被选自下组的至少一个取代基所取代：C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，且当它们被多个取代基取代时，取代基彼此相同或不同。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物，其特征在于，所述化合物如下化学式2所示：[化学式2]化学式2中，其中，p为0至3的整数；L6为直键、羰基或磺酰基；R17为具有5至7个核原子的杂环烷基、具有5至14个核原子的杂芳基、-O-(CH2)q-R18或-(CH2)r-N(R19)(R20)；R18为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或具有5至14个核原子的杂芳基；R19和R20各自独立地为氢或C1-C6烷基；q和r各自独立地为0至2的整数；R17的杂环烷基和杂芳基和R18的烷基、环烷基和杂芳基各自独立地为未取代的或被选自下组的至少一种取代基所取代：卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基和具有5至14个核原子的杂芳基；X1、X2和L1各自如权利要求1中定义。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R17如下化学式3所示：[化学式3]化学式3中，其中，*为键合位置；Y1为O或S；Y2为N或C(R21)；Z1至Z4各自独立地为N或C(R22)；R21为氢或C1-C6烷基；在R22为多个的情况下，它们彼此相同或不同，且R22选自下组：氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基和具有5至14个核原子的杂芳基，或在R22为多个的情况下，彼此相邻的R22可以通过彼此键合形成稠环。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R17如下化学式a1至a8中任一所示：化学式a1至a8中，*为键合位置；o为0至2的整数；R23可选自下组：卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基和具有5至14个核原子的杂芳基，在R23为多个的情况下，它们可以彼此相同或不同。5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R17是如下化学式4所示的取代基：[化学式4]化学式4中，其中，*为键合位置；Y3为O或S；R24为氢、C1-C6烷基或C6-C14芳基。6.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自如下化学式5所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式5]化学式5中，其中，X1和X2各自独立地为N或C(R3)，R3为氢或C1-C6烷基；p、L6和R17各自如权利要求2中定义。7.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2彼此键合形成具有5至7个核原子的杂环烷基环或具有5-14个核原子的非芳香稠合杂多环，以及通过R1和R2键合一起形成的杂环烷基环和非芳香稠合杂多环各自独立地为未取代的或被-(L5)-(L6)-(R15)或-NH-C(＝O)-R16取代。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化学式6所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式6]化学式6中，其中，X1、X2、L5、L6和R15各自如权利要求1中定义。9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化学式7所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式7]化学式7中，其中，X1、X2、L5、L6和R15各自如权利要求1中定义。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化学式8所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式8]化学式8中，其中，X1、X2和R16各自如权利要求1中定义。11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢和R2为-(CH2)m-R4。12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为-(CH2)m-R4，m为0至4的整数，R4为-L2-R7，L2为直键，R7为C5-C14非芳香稠合多环基或具有5至14个核原子的非芳香稠合杂多环基。13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化学式9所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式9]化学式9中，其中，s和t各自独立地为0至4的整数；和X1和X2各自如权利要求1中定义。14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢和R2为-N＝C(R5)(R6)。15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R1为氢，R2为-N＝C(R5)(R6)，R5和R6彼此键合形成具有5至10个核原子的非芳香稠合杂多环，以及通过R5和R6彼此键合形成的非芳香稠合杂多环为未取代的或被至少一个C1-C6烷基取代，且当它被多个取代基取代时，取代基彼此相同或不同。16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化学式10所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[化学式10]化学式10中，其中，Y4为N(R27)、O或S；R25和R27各自独立地为氢、C1-C6烷基或C6-C14芳基；u为0至2的整数；R26为C1-C6烷基或C6-C14芳基，当R26为多个时，它们可彼此相同或不同；X1和...

【专利技术属性】
技术研发人员：金玹石，韩均熙，
申请(专利权)人：延世大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR