一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途。一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示。本发明专利技术制备的吡咯取代吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐不仅合成简单、易于制备、合成原料丰富，且对多种酪氨酸激酶具有抑制作用，特别是相对于KDR（VEGFR2），对FLT3及其突变体具有更高选择性抑制活性，可避免因抑制KDR所致的毒副作用。

A pyrrole-substituted indole ketone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, its preparation method and use

The invention relates to the field of medicine, in particular to a pyrrole substituted indole ketone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and its preparation method and use. A compound or its pharmaceutically acceptable salt. The structure of the compound is shown in formula I. The pyrrole-substituted indolinone derivative or its pharmaceutically acceptable salt prepared by the invention not only has simple synthesis, easy preparation and abundant synthetic materials, but also has inhibitory effects on various tyrosine kinases, especially on FLT3 and its mutants with higher selective inhibitory activity than KDR (VEGFR2), and can avoid the inhibition of K due to inhibition. Toxic and side effects caused by DR.

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途。
技术介绍
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，又称为血癌。急性髓系白血病(AcuteMyeloidLeukemia，AML)是成人中最普遍的急性白血病，占白血病总发病率的40％，占急性白血病总发病率的80％左右。其起因是原始造血干细胞和祖细胞的分化异常所导致的不成熟的髓系祖细胞异常增殖和分化。(Gilliland,D.G.et.al.CancerCell,2002,1,417.)。急性髓性白血病现行的治疗方法主要有药物治疗和骨髓移植。药物治疗以传统化疗为主，可以分为诱导缓解治疗和缓解后治疗两个阶段，目前AML的诱导缓解治疗仍是以蒽环类抗肿瘤抗生素联合阿糖胞苷为主，缓解后治疗包括巩固强化治疗、维持治疗及中枢神经系统白血病防治，一般选择大剂量阿糖胞苷的联合化疗方案。近年来，通过支持治疗的改善和化疗强度的增加，提高了化疗疗效，AML患者化疗总的完全缓解率可达50％～70％，长期无病生存率为25％～30％。但是，由于AML的显著个体异质性和高复发率，仍有相当比例的患者效果不佳或者复发。造血干细胞移植(HSCT)是根治AML的可靠方法。但移植后患者仍存在复发的风险，标危患者复发率为8％～12％，高危者可达39％～74％，移植后复发是移植失败的最主要原因之一。研究开发新的AML治疗药物，提高药物治疗的有效率，延长生存期仍是AML患者的迫切需要。FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)即是近年来备受关注的新的AML治疗靶点。研究发现，FMS样酪氨酸激酶3(Fms-liketyrosinekinase，FLT3)蛋白主要表达于正常的髓系和淋巴系细胞前体，在70％～90％的急性髓细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病细胞中均有表达。FLT3蛋白属于蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase，PTK)家族，被Rosnet和Matthews课题组在1991年分别独立发现。FLT3蛋白属于蛋白酪氨酸受体Ⅲ家族，由包含五个免疫球蛋白的膜外结构域(extracellulardomain)，跨膜结构域(transmembranedomain)，近膜结构域(juxtamembranefragment)，以及胞浆部分(cytoplasmicregion)组成。大量研究表明，酪氨酸激酶FLT3蛋白的突变和异常激活与急性髓性白血病的发生和发展息息相关(Marrin,C.et.al.Blood,2014,124,3.)。第一种突变是近膜区域的串联复制(InternalTandemDuplication,ITD)，约占FLT3蛋白突变的23％左右。第二种突变是激活域的点突变(TyrosineKinaseDomain，TKD)，约占FLT3蛋白突变的8％左右。第三种突变是近膜区域的点突变，约占FLT3蛋白突变的2％左右。FLT3蛋白突变后，会诱导FLT3蛋白二聚，进而导致受体的自磷酸化。同时，胞质内激活区域靠近，细胞内底物更易和FLT3的活性结合位点结合，造成FLT3的活化。FLT3活化后启动下游的Ras通路和磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PhosphatidylInositol3-Kinase，PI3K)通路，进而通过调控通路中凋亡因子和抗凋亡因子，影响细胞的生长，增殖和存活，达到抑制肿瘤增长的效果(Choudhary,C.et.al.Int.J.Hematol.,2005,82,93-99.)。鉴于FLT3在急性髓性白血病的发生和发展过程中的作用，FLT3蛋白可以作为治疗急性髓性白血病的一个重要靶点。因此，开发高效、安全、低毒的FLT3抑制剂对急性髓性白血病的治疗具有一定的科学价值和社会意义。舒尼替尼(Sunitinib)是辉瑞公司开发的多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，主要通过抑制血管内皮细胞PDGFR-β和VEGFR-2，发挥抗新生血管生成作用，也可作用于RTKs异常激活的肿瘤细胞，发挥直接抗肿瘤作用。于2006年被FDA批准上市，用于胃肠道间质瘤和肾细胞癌的治疗，后来又批准用于治疗不能手术切除或已扩散(转移)的进行性胰腺神经内分泌瘤(pNET)。舒尼替尼对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit、FLT3等多种受体酪氨酸激酶有强抑制作用：VEGFR-1(IC50:15.1nM)，VEGFR-2(IC50:38.1nM)，VEGFR-3(IC50:30.6nM)，PDGFR-β(IC50：55.1nM)，c-Kit(IC50：211.34nM)，CSF-1R(IC50：35.6nM)，FIT3(IC50：21.5nM)(P.W.Manleyetal.BiochimicaetBiophysicaActa，2004，1697，17.)。虽然在nM水平即可抑制FLT3，但对新生血管形成相关VEGFR、PDGFR等也具有相当的抑制活性。显示舒尼替尼是一种非选择性的FLT3抑制剂，而且对FLT3突变的FLT3-ITD和FLT3-TKD均有强大抑制活性。体外可抑制FLT3介导的磷酸化，并诱导细胞凋亡，抑制FLT3-ITD阳性细胞株的体外增殖。20mg/kg/d口服给药在MV-4-11(FLT3-ITD)裸鼠移植瘤模型显示出明显抑瘤效果，单次给药可使FLT3-ITD磷酸化抑制效果维持达16h。(Anne-MarieO'Farrell,TinyaJ.Abrams,etal..Blood,2003,101(9),3597.)在一项I期临床研究中，选择29例难治复发或不适用于标准治疗的AML患者，接受单剂量舒尼替尼，剂量从50mg到350mg，观察耐受性，并进行PK/PD相关性研究，结果显示31％患者观察到药物相关不良反应，主要是腹泻和呕吐等胃肠道反应，且局限在250mg以上剂量，程度为1/2级。在200mg及以上剂量超过50％患者观察到FLT3磷酸化的强烈抑制作用，并抑制相关下游信号通路(Anne-MarieO’F,JamesM.F,et.al.,ClinicalCancerResearch.2003，9(15),5465.)。Fiedler等在一项舒尼替尼针对急性髓性白血病的Ⅰ期临床研究中发现，16例复发或难治的急性髓系白血病(AML)患者分成A，B两组，分别采用不同的给药方案(A组:50mg·d-1，4/2方案，B组75mg·d-1，4/1方案)，结果显示1例产生形态学反应,5例部分反应(PR)，50mg组的毒性反应与在实体瘤的临床试验相似,但骨髓抑制发生率增多，而在75mg组患者的耐受性下降，产生了4级的剂量限制性的疲劳和高血压(Fiedler,W.et.al.Blood,2005,105,986.)。可以看到，虽然早期临床研究舒尼替尼对AML显示出一定治疗效果，但其毒副作用较大，耐受剂量偏低，无法实现FLT3抑制活性所需血浆暴露量，舒尼替尼作为FLT3抑制剂用于AML的治疗并不成功。因此，有必要对其进行化学结构优化以降低毒副作用、优化成药性，寻找到更为安全有效的理想药物。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示：其中，R1选自H；直链或支链的、取代或未取代的C1-C6烷基；R2选自取代或未取代的杂环烷基；或，R1和R2与桥接的氮原子形成取代或未取代的杂环烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、直链或支链的C1-C3烷基；R2选自单取代、多取代或未取代的5元或6元杂环烷基，取代基选自直链或支链的C1-C3烷基；或，R1和R2与桥接的氮原子形成单取代、多取代或未取代的5元或6元杂环烷基，取代基选自直链或支链的C1-C3烷基、氨基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2与桥接的氮原子形成的杂环烷基包括一个或两个氮原子，优选的，所述杂环烷基包括两个氮原子时，可以被一个或多个烷基取代，所述杂环烷基包括一个氮原子时，被一个或多个氨基和/或氨基烷基取代。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基；R2选自4-哌啶基、N-甲基-4-哌啶基；或，R1和R2与桥接的氮原子形成如下所示的基团：其中，Ra选自直链或支链的C1-C3烷基；Rb选自氨基；直链或支链、取代或未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡立宏，
申请(专利权)人：上海先行医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31