The present invention relates to a conjugate comprising (a) goose paste toxin, the goose paste toxin comprising (i) amino acid 4 with a 6' The invention also relates to pharmaceutical compositions containing such conjugates.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鹅膏菌素轭合物
本专利技术涉及一种轭合物，其包含(a)鹅膏毒素(amatoxin)，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'-脱氧位置的氨基酸4；和(ii)具有S-脱氧位置的氨基酸8；(b)靶结合部分；以及(c)任选地，连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分的连接体。本专利技术还涉及包含这种轭合物的药物组合物。
技术介绍
鹅膏毒素是由8个氨基酸组成的环肽，发现于鬼笔鹅膏(Amanitaphalloides)蕈类中(见图1)。鹅膏毒素特异性抑制哺乳动物细胞的DNA-依赖性RNA聚合酶II，并且由此还抑制受影响细胞的转录和蛋白生物合成。细胞内转录的抑制导致生长和增殖的停止。尽管不是共价连接，但是鹅膏菌素(amanitin)与RNA聚合酶II之间的络合是非常紧密的(KD＝3nM)。将鹅膏菌素从酶上解离是一个非常缓慢的过程，因而使得受影响的细胞不可能恢复。当转录抑制持续太久时，细胞将经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)。已经在1981年通过使用与色氨酸(Trp)(氨基酸4，见图1)吲哚环连接的连接体经由重氮化将抗Thy1.2抗体与α-鹅膏菌素偶联而开发了鹅膏毒素作为细胞毒性部分用于肿瘤治疗的用...
【技术保护点】
1.一种轭合物，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'‑脱氧位置的氨基酸4，和(ii)具有S‑脱氧位置的氨基酸8；(b)靶结合部分；以及(c)连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分的可切割连接体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.03 EP 16000511.21.一种轭合物，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'-脱氧位置的氨基酸4，和(ii)具有S-脱氧位置的氨基酸8；(b)靶结合部分；以及(c)连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分的可切割连接体。2.权利要求1所述的轭合物，其具有结构I其中：R2是S；R3选自-NHR5、-NH-OR5和-OR5；R4是H；并且其中一个R5是-Ln-X，其中L是可切割连接体，n选自0和1，并且X是靶结合部分，并且其中剩余的R5是H。3.一种轭合物，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'-脱氧位置的氨基酸4，和(ii)具有S-脱氧位置的氨基酸8；(b)靶结合部分；以及(c)任选地，连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·卢茨，扬·安德尔，克里斯托夫·米勒，维尔纳·西蒙，苏珊娜·沃纳西蒙，托尔斯滕·赫克勒，迈克尔·库尔克，
申请(专利权)人：海德堡医药研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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