氨甲环酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到；所述催化氢化与转化均是碱性条件下进行的；所述碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾；所述催化氢化压力为2.5MPa～3.0MPa；所述催化氢化温度为100～120℃；所述催化氢化采用的催化剂为雷尼镍、钌碳催化剂或者钯碳催化剂；所述转化的压力为1.5～2.0MPa，所述转化的温度为190～210℃；所述转化之后还包括对甲苯磺酸成盐和树脂交换精制。本发明专利技术选择在碱性条件下进行催化氢化和转化，这样既可以降低生产成本，又对人体和环境更为有利，从而适合工业化大生产。

Preparation of tranexamic acid

The invention discloses a preparation method of tranexamic acid, which is obtained by catalytic hydrogenation and conversion of p-aminomethylbenzoic acid; the catalytic hydrogenation and conversion are carried out under alkaline conditions; the alkaline conditions are only adding sodium hydroxide or hydrogen oxidation not exceeding 2 moles of p-aminomethylbenzoic acid in the stage of catalytic hydrogenation. Potassium; the catalytic hydrogenation pressure is 2.5 MPa to 3.0 MPa; the catalytic hydrogenation temperature is 100 to 120 C; the catalysts used for catalytic hydrogenation are Raney nickel, ruthenium carbon catalyst or palladium carbon catalyst; the pressure for conversion is 1.5 to 2.0 MPa, and the temperature for conversion is 190 to 210 C; after conversion, p-toluene is also included. Sulfonate salt and resin exchange refining. The invention chooses catalytic hydrogenation and conversion under alkaline conditions, which can not only reduce production cost, but also be more beneficial to human body and environment, and thus is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
氨甲环酸的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种止血药氨甲环酸的制备方法。
技术介绍
氨甲环酸（又称止血环酸、反式-4-氨甲基环己烷甲酸）是效果良好的止血药，它是通过对结合于纤维蛋白溶酶原分子上赖氨酸的可逆性阻断，从而产生抗溶解纤维蛋白原的作用。它的止血机理与止血药氨基己酸相同，止血效果较氨基己酸强5～10倍。主要用于上消化道出血、渗血、外科手术出血及妇产科病出血等。此外，氨甲环酸对治疗扁桃体发炎、肺结核咳血、痤疮、黄褐斑等有一定疗效。氨甲环酸虽然不是新药，但它到目前为此仍然属于全世界不可替代的最佳止血药。目前，氨甲环酸的制备方法主要有以下几种：一、丙烯酸甲酯法。以丙烯酸甲酯和氯代丁二烯为起始原料，经环合、氰化、催化氢化、水解、转化得到氨甲环酸。该法由于需要使用剧毒的氰化物和重金属铜，对人体和环境污染较大，因此，不适合工业化大生产。二、4-（乙酰氨甲基）苯甲酸法。中国专利文献CN103172528A公开了一种以4-（乙酰氨甲基）苯甲酸为起始原料，经催化氢化、一步法脱乙酰基转型、对甲苯磺酸成盐、树脂交换精制得到氨甲环酸。该法采用的原料4-（乙酰氨甲基）苯甲酸来源极其有限，极难获得，因此，同样不适合工业化大生产。三、4-羟基苯甲酸法。中国专利文献CN105017044A公开了一种以4-羟基苯甲酸为起始原料，经催化氢化、酯化、氧化、缩合、催化氢化、水解和转化得到氨甲环酸。该法虽然避免使用价格昂贵的铂类催化剂，但是合成路线较长，总收率极低，不到20%，因此，同样不适合工业化大生产。四、对氨甲基苯甲酸法。该法是目前最为常用的方法，它是以对氨甲基苯甲酸（又称氨甲苯酸、止血芳酸或者对羧基苄胺）为起始原料，经催化氢化、转化得到氨甲环酸。其中，催化氢化基本都是采用铂类催化剂在酸性条件下（主要是硫酸水溶液）进行（参见中国专利文献CN1524847A、CN102276490A、CN107954887A），催化氢化结束后，需要采用氢氧化钡/碳酸钡进行中和；而转化基本都是在氢氧化钡存在下进行的【除了CN107954887A】。现有的对氨甲基苯甲酸法的不足主要在于：一方面，铂类催化剂价格昂贵，导致生产成本较高；另一方面，采用毒性较高的氢氧化钡/碳酸钡作为中和剂以及转位催化剂，对人体和环境极其不利。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有的对氨甲基苯甲酸法的不足，提供一种生产成本较低、对人体和环境更为有利、收率较高、适合工业化大生产的氨甲环酸的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到。本专利技术的催化氢化与转化均是碱性条件下进行的。所述碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾，优选为1.1～1.5倍摩尔，更优选为1.1～1.3倍摩尔。这是因为申请人发现：氢氧化钠或者氢氧化钾超过2倍摩尔虽然对催化氢化影响不大，但是会明显影响后续的转化效果。本专利技术的催化氢化压力应当在1.5MPa以上但不宜超过4.0MPa，以2.5～3.0MPa最佳。本专利技术的催化氢化温度应当在80℃以上但不宜超过150℃，以100～120℃最佳。本专利技术的转化压力应当在1.0MPa以上但不宜超过2.5MPa，以1.5～2.0MPa最佳。本专利技术的转化温度应当在180℃以上但不宜超过220℃，以190～210℃最佳。本专利技术的催化氢化可以在没有铂类催化剂的情况下进行；也即可以采用价格相对较低的雷尼镍、钌碳催化剂或者钯碳催化剂，以钌碳催化剂最佳。本专利技术的催化剂用量为所述对氨甲基苯甲酸重量的1%～10%。本专利技术的转化之后还包括对甲苯磺酸成盐和树脂交换精制。其中，对甲苯磺酸成盐是用将转化后的物料先用浓盐酸中和至pH=6～7，过滤，将滤液加入到反应釜中，搅拌下加入对甲苯磺酸，反应1～3h，冷却至0℃，过滤，用少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得到氨甲环酸对甲苯磺酸盐。所述对甲苯磺酸的用量为所述对氨甲基苯甲酸摩尔用量的1.05～1.3倍。而树脂交换精制是将氨甲环酸对甲苯磺酸盐用4～6倍的去离子水溶解，然后过弱碱性阴离子交换树脂柱，收集流出液，减压浓缩至有固体析出，加入4～6倍重量的乙醇，冷却至0℃，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到氨甲环酸。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术的方法选择在碱性条件下进行催化氢化，这样可以避免使用昂贵的铂类催化剂，从而大大降低了生产成本；（2）本专利技术的转化仍然选择在催化氢化的碱性条件下进行，这样可以避免使用高毒性的钡盐，对人体和环境更为有利，从而适合工业化大生产；（3）在氢氧化钠/氢氧化钾中进行上述转化的关键在于碱的用量不宜过多，否则会大大影响氨甲环酸的收率和含量。具体实施方式（实施例1）本实施例的氨甲环酸的制备方法具有以下步骤：①将30.2g的对氨甲基苯甲酸（0.2mol）、180g浓度为5wt%的氢氧化钠水溶液（0.225mol）以及1.6g钌含量为5wt%的钌碳催化剂加入到高压釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，再用氢气置换，然后在110℃的温度以及3.0MPa的压力下进行催化氢化，至压力不再下降后，再保温2h，然后降温，过滤，得到对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液（HPLC检测顺反比例约为85%∶15%）。②将步骤①得到的对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液再加入到高压釜中，用氮气置换反应釜中的空气，然后在200℃的温度以及1.6MPa的压力下进行转化反应20h（HPLC检测顺反比例约为5%∶95%）。③反应结束后，冷却至室温，并卸至常压，用浓盐酸中和至pH=6.5，过滤，将滤液再加入到反应釜中，搅拌下加入38g的对甲苯磺酸，反应2h，冷却至0℃左右，过滤，用少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得到59g的氨甲环酸对甲苯磺酸盐。④将步骤③得到的氨甲环酸对甲苯磺酸盐用5倍重量的去离子水溶解，然后过弱碱性阴离子交换树脂柱，收集流出液。使用过的树脂用浓度为5wt%的氨水再生，同时回收对甲苯磺酸。将收集的流出液减压浓缩至有固体析出，再加入5倍重量的乙醇，冷却至0℃左右，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到27.5g的氨甲环酸，收率为87.6%，HPLC显示反式体含量为99.5%。（实施例2～实施例4）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4对氨甲基苯甲酸30.2g30.2g15.1kg15.1kg氢氧化钠水溶液180g、5wt%200g、5wt%96kg、5wt%100kg、5wt%钌碳催化剂1.6g、5wt%1.0g、10wt%0.8kg、5wt%0.4kg、10wt%催化氢化反应温度110℃100℃110℃120℃催化氢化反应压力3.0MPa2.5MPa2.5MPa3.0MPa转化前顺反比例85%∶15%87%∶13%82%∶18%84%∶16%转化反应温度200℃210℃200℃190℃转化反应压力1.6MPa1.7MPa1.9MPa1.8MPa转化后顺反比例5%∶95%3%∶97%6%∶94%4%∶96%对甲苯磺酸38g38g19kg19kg氨甲环酸对甲苯磺酸盐59g61g31kg29kg氨甲环酸27.5g28.5g14.2kg13.9kg收率87.6%90.8%90.4%88.5%反式体含量99.5%99.7%99本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到；其特征在于：所述催化氢化与转化均是碱性条件下进行的。

【技术特征摘要】
1.一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到；其特征在于：所述催化氢化与转化均是碱性条件下进行的。2.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾。3.根据权利要求2所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠或者氢氧化钾的加入量为对氨甲基苯甲酸1.1～1.5倍摩尔。4.根据权利要求3所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠或者氢氧化钾的加入量为对氨甲基苯甲酸1.1～1.3倍摩尔。5.根据权利要求1至4之一所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：虞小平，尹文娟，徐永明，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32