聚磷酸酯-聚己内酯纳米药物载体及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种由聚磷酸酯和聚ε‑己内酯组成的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物由下式表示，其中聚ε‑己内酯嵌段的聚合度x为15‑186，聚磷酸酯嵌段的聚合度y为7‑200。本发明专利技术还提供由所述共聚物组装形成的纳米颗粒，所述纳米颗粒作为药物载体的用途，包含所述纳米颗粒的药物递送系统，以及所述共聚物和纳米颗粒的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
聚磷酸酯-聚己内酯纳米药物载体及其应用
本专利技术属于基于生物医用高分子材料的药物输运领域，主要涉及一类由脂肪族聚酯、聚磷酸酯合成的嵌段共聚物，以及由此类嵌段共聚物在水溶液中形成的纳米颗粒，以及该聚合物及纳米颗粒为基础的纳米药物载体。该纳米载体具有良好的生物相容性和可降解性，主要适用于体内药物输送，也可用于基因转染载体、生物造影剂的开发等其它领域。
技术介绍
恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已经成为我国居民死亡的重要原因，对我国社会和经济发展危害巨大。传统化疗由于缺乏肿瘤特异性、耐药等问题，对于常见实体瘤一般仅能达到20-30％的有效率；并且对人体正常组织有毒副作用。高分子纳米药物递送系统可以保护药物分子，增加药物体内稳定性，延长药物血液半衰期，能够将化疗药物高效输送至肿瘤病灶部位，提高药物在肿瘤部位的富集，减少了正常部位的药物浓度，提高了药物的疗效。这些优势使得纳米载体药物在肿瘤治疗中突显出极大的应用潜力。生物可降解高分子在药物输运中具有很好的应用前景，原因是生物可降解高分子可以在生物体内降解，其降解产物或被排出体外，或参与生命体代谢，从而可以减少副作用。合成生物可降解高分子包括聚己内酯、聚酸酐等在内的大量可降解高分子，这些高分子在药物输运、基因传递、细胞培养和组织工程等生物医用领域获得了广泛的应用。聚磷酸酯是一类由磷酸酯键连接主链结构单元的可降解高分子材料，最早用作阻燃材料，聚磷酸酯具有很好的亲水性，可作为纳米颗粒的亲水壳层，延长颗粒的体内循环。如上海药物所李亚平研究员等采用聚磷酸酯-聚己内酯嵌段聚合物作为药物输送载体，揭示了聚磷酸酯单独形成亲水壳时对纳米颗粒的体内循环存在促进作用。聚磷酸酯类材料丰富的可控合成方法和多变的结构能够满足纳米载体亲水壳层特性调控的需求，具有明显的优势。
技术实现思路
本专利技术提供了一种聚磷酸酯-聚已内酯嵌段共聚物，由所述共聚物形成的纳米颗粒及其制备方法，系统研究了所述纳米颗粒的体内命运以及载药纳米颗粒在肿瘤治疗中的运用。本专利技术提供制备本专利技术的嵌段共聚物的方法，其包括用甲苯做溶剂，合成聚己内酯(PCL)；在溶剂苯、二氯甲烷、四氢呋喃中，制备MEP；四氢呋喃为溶剂，以PCL-OH为大分子引发剂，异辛酸亚锡为催化剂，通过环状磷酸酯单体的开环聚合反应聚合得到PCL-b-PMEP嵌段共聚物。本专利技术提供的聚磷酸酯-聚己内酯两嵌段共聚物可以自组装形成纳米颗粒，这种纳米颗粒的粒径在40nm左右，表面电荷在-14mV左右。该纳米颗粒能够有效地包载药物(如多西紫杉醇)以形成稳定的纳米药物，将药物高效输送至肿瘤部位，并取得了良好的肿瘤治疗效果。本专利技术得到了一种聚磷酸酯-聚已内酯嵌段共聚物，使用的聚合反应条件温和，原料易得，反应后纯化过程简便；该类聚合物组装形成纳米颗粒后，能够实现体内长循环和肿瘤组织富集，可用于化疗药物的包载及其体内输送，并且有效抑制肿瘤的增长。该纳米颗粒在输送化疗药物用于肿瘤治疗中具有良好的应用前景。本专利技术的合成方法的优势在于，反应得到很好的控制，分散度更低，可以很好的控制疏水嵌段和亲水嵌段的长度，达到颗粒最后的稳定。通过本专利技术的方法制备的本专利技术的颗粒的优势在于：相比于已报道的PCL-b-PEEP纳米药物载体，本专利技术中PCL-b-PMEP自组装形成的纳米药物载体具有更加亲水的聚磷酸酯外壳，因而具有更好的稳定性。已有研究表明，纳米药物载体的表面亲水性显著影响其表面蛋白冠的形成，进而影响载体在体内与巨噬细胞的相互作用。表面亲水性较高的载体表面会吸附较少的蛋白，从而更少地被巨噬细胞摄取。本专利技术中的PCL-b-PMEP相比较于PCL-b-PEEP蛋白吸附量更少，因此更不容易被巨噬细胞清除，从而表现出了更长的血液循环时间和更高的肿瘤富集量。PCL-b-PMEP作为纳米药物载体用于肿瘤药物递送表现出了更加优异的性能，在肿瘤治疗领域具有更好的应用前景。更具体地，本专利技术提供以下各项：1.一种由聚磷酸酯和聚ε-己内酯组成的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物由下式表示，其中聚ε-己内酯嵌段的聚合度x为15-186(对应的数均分子量为1710-21,200)，聚磷酸酯嵌段的聚合度y为7-200(对应的数均分子量为1,060-30,285)2.根据1所述的共聚物，其中x为22并且y为62。3.一种纳米颗粒，其由根据1或2所述的共聚物组装而成。4.根据3所述的纳米颗粒用于制备药物载体的用途。5.一种药物递送系统，其包含根据3所述的纳米颗粒以及由所述纳米颗粒负载的活性成分。6.根据5所述的系统，其中所述活性成分是用于治疗癌症的药物。7.根据6所述的系统，其中所述癌症选自乳腺癌和肺癌。8.根据6所述的系统，其中所述药物是多西紫杉醇。9.用于制备根据1所述的共聚物的方法，所述方法包括以下步骤：a)利用ε-己内酯、引发剂苯甲醇及催化剂异辛酸亚锡制备单端羟基的聚ε-己内酯大分子引发剂；b)通过三氯化磷与乙二醇反应制备2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP)，然后将COP与甲醇反应制备2-甲氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(MEP)；以及c)在溶剂四氢呋喃和催化剂异辛酸亚锡存在下，使所述单端羟基的聚ε-己内酯大分子引发剂与MEP进行嵌段共聚反应。10.用于制备根据3所述的纳米颗粒的方法，所述方法包括使根据1或2所述的共聚物自组装成纳米颗粒。附图说明当结合附图时通过阅读下列详细说明能够更容易地理解本专利技术的上述方面和许多伴随的优点，其中：图1提供了在实施例1中的PCL-b-PMEP的合成路线图；图2提供了在实施例1中的PCL-b-PMEP的1HNMR谱；图3提供了在实施例1中的PCL-b-PMEP的GPC谱；图4(A)提供了在实施例2中的PCL-b-PMEP纳米载体的粒径；图4(B)提供了在实施例2中的PCL-b-PMEP纳米载体的表面电势；图4(C)提供了在实施例2中的PCL-b-PMEP纳米载体的冷冻透射电镜照片；图4(D)提供了在实施例2中的PCL-b-PMEP纳米载体在血清中的稳定性；图5提供了在实施例2中的包载多西紫杉醇的PCL-b-PMEP纳米胶束在磷酸缓冲液中，累计释放多西紫杉醇的曲线；图6提供了在实施例3中的用DiO荧光标记的胶束纳米颗粒在进入MDA-MB-231细胞后分布的激光共聚焦显微镜照片；图7提供了在实施例3中不同浓度PCL-b-PMEP纳米颗粒的细胞毒性；图8(A)提供了在实施例4中通过尾静脉注射胶束纳米颗粒PCL-b-PMEP到ICR小鼠中后，活体小动物成像对不同时间点小鼠血液中近红外染料DiR荧光标记的纳米载体进行定量；图8(B)提供了在实施例4中基于图8(A)得到的药时曲线；图9(A)提供了在实施例4中通过尾静脉注射胶束纳米颗粒PCL-b-PMEP到MDA-MB-231乳腺癌小鼠中后，活体小动物成像表征DiR标记的纳米载体不同时间在肿瘤富集和清除情况；图9(B)提供了在实施例4中通过尾静脉注射胶束纳米颗粒PCL-b-PMEP到MDA-MB-231乳腺癌小鼠中后，各个脏器DiR荧光强度的定量分析；图10(A)提供了在实施例5的MDA-MB-231乳腺癌实体肿瘤模型中，尾静脉注射包载多西紫杉醇的胶束纳米颗粒进入小鼠体内后，对肿瘤生长的抑制效果曲线；图10(B)提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由聚磷酸酯和聚ε‑己内酯组成的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物由下式表示，其中聚ε‑己内酯嵌段的聚合度x为15‑186，聚磷酸酯嵌段的聚合度y为7‑200

【技术特征摘要】
1.一种由聚磷酸酯和聚ε-己内酯组成的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物由下式表示，其中聚ε-己内酯嵌段的聚合度x为15-186，聚磷酸酯嵌段的聚合度y为7-2002.根据权利要求1所述的共聚物，其中x为22并且y为62。3.一种纳米颗粒，其由根据权利要求1或2所述的共聚物组装而成。4.根据权利要求3所述的纳米颗粒用于制备药物载体的用途。5.一种药物递送系统，其包含根据权利要求3所述的纳米颗粒以及由所述纳米颗粒负载的活性成分。6.根据权利要求5所述的系统，其中所述活性成分是用于治疗癌症的药物。7.根据权利要求6所述的系统，其中所述癌症选自乳腺癌和肺癌。8.根据权利要求6所述的系统...

【专利技术属性】
技术研发人员：王育才，朱艳华，刘洪亮，赵阳阳，史宁，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，山东良福制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34