【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学领域，具体涉及维生素b6在制备预防和/或治疗nlrp6炎症小体相关疾病的药物或制剂中的应用。
技术介绍
1、炎症小体(inflammasome)是一种蛋白质复合物，可作为先天免疫的传感器，识别多种信号刺激。炎症小体主要由三部分组成：受体蛋白、接头蛋白asc及下游的胱天蛋白酶caspase家族。依据受体蛋白的不同可将炎症小体分为pyhin家族，如aim2和ifi16，以及研究较为广泛的nod样受体(nod like receptor，nlr)家族，如nlrp1，nlrp2，nlrp3，nlrc4，nlrp6等。
2、核苷酸结合寡聚化结构域样受体6(nod-like receptor family pyrin domaincontaining 6,nlrp6)是nlr家族成员之一。与nlr家族其他成员类似，nlrp6结构包括n端呋喃结构域(pyd)，中间nlr家族共有结构natch结构域，以及c端的亮氨酸重复序列(lrr)。nlrp6主要在胃肠道组织中高表达，这使得胃肠道成为研究nlrp6最广泛的器官。激活的nlrp6通过pyd及natch结构域形成自寡聚，为接头蛋白asc的招募提供平台。asc进一步招募下游caspase-1的组装和活化，形成微米级别的炎症小体复合物，参与下游il-18及gasdermin d的加工成熟，从而介导细胞焦亡。nlrp6还参与nf-κb及mapk信号调节及胃肠道抗菌抗病毒效应功能。此外，nlrp6有助于调节粘液分泌和抗菌肽的产生，从而影响肠道微生物定植和微生物相关的感染
3、维生素b6(vitamin b6,vb6)是一种水溶性维生素，包括吡哆醇(pyridoxine,pn)、吡哆醛(pyridoxal,pl)、吡哆胺(pyridoxamine,pm)三种在体内可相互转化的前体，以及它们对应的磷酸化衍生物形式磷酸吡哆醇(pyridoxine 5’-phosphate,pnp)、磷酸吡哆醛(pyridoxal 5’-phosphate,plp)和磷酸吡哆胺(pyridoxamine 5’-phosphate,pmp)。其中最活跃的生物形式为磷酸吡哆醛plp。plp作为生物体内多达150余种关键酶的辅酶，参与生物体内包括氨基酸代谢、糖异生、脂质代谢及神经递质生物合成等众多重要的生化过程。除了作为辅酶发挥功能外，维生素b6还被报道具有清除活性氧、螯合金属离子、促进蛋白折叠等功能。
4、维生素b6主要以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的形式广泛存在于饮食中，如各种肉类、豆类、坚果及奶制品等，因此严重的vb6缺乏症非常罕见。而因摄入量不足，吸收不良、疾病背景或药物抑制，vb6边缘缺乏症状更为常见。流行病学调查显示，循环系统低plp水平通常与炎症标志物c-reactive protein(crp)呈负相关，并与多种炎症性疾病的进程有关，如类风湿性关节炎(ra)、炎症性肠炎(ibd)等。saibeni等人报道，ibd患者血浆plp含量显著低于对照组。此外，体内较低的vb6水平也与心脑血管疾病(如中风、血栓形成等)、癌症(胃癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、乳腺癌等)、代谢性疾病(2型糖尿病等)以及神经系统病变(帕金森症、阿尔茨海默症等)相关。
5、nlrp6炎症小体作为先天免疫系统传感器，于肠道组织中高表达，在炎症性肠病、肠道微生物稳态维持和抗病毒免疫反应中发挥关键作用。nlrp6广泛参与肠道炎症性疾病的发生，因而特异性靶向nlrp6的小分子抑制剂可能为这类疾病提供新的治疗思路。
技术实现思路
1、针对由nlrp6炎症小体引起的相关炎症性疾病，本专利技术发现维生素b6直接结合并抑制nlrp6炎症小体的活化，并通过调控机体il-18水平实现了对nlrp6炎症小体相关疾病的治疗。具体地，维生素b6的活性形式磷酸吡哆醛plp直接结合nlrp6的pyd结构域，抑制与下游接头蛋白asc的相互作用，从而阻断nlrp6炎症小体的激活以及下游炎性细胞因子的释放。
2、本专利技术首先公开维生素b6在制备il-18抑制剂中的应用，通过调控机体il-18水平实现了对nlrp6炎症小体相关疾病的治疗。
3、本专利技术进一步发现了plp在体外和体内均能显著抑制nlrp6炎症小体的激活，并在tnf△are小鼠自发肠炎模型以及dss诱导小鼠结肠炎模型中得到了有效验证。
4、本专利技术第二个方面公开了维生素b6在制备预防和/或治疗nlrp6炎症小体引发疾病的药物中的应用。
5、其中维生素b6可以制备为nlrp6抑制剂。
6、优选地，所述维生素b6为吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺一种或多种的组合。
7、更优选地，所述维生素b6优选为磷酸吡哆醛。
8、其中所述nlrp6炎症小体引发疾病具体为nlrp6炎症小体异常激活介导的炎症性疾病，包括炎症性肠病、肠道病毒以及细菌性感染、菌群失调、结肠炎相关癌变、先天性巨结肠、肠易激综合征、类风湿性关节炎、牙髓炎和根尖牙周炎。
9、其中炎症性肠病(inflammatorybowel disease,ibd)是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,uc)、克罗恩病(crohndisease,cd)和未定型结肠炎(indeterminate colitis,ic)。
10、肠道病毒感染包括肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、致肠细胞病变人孤儿病毒(enterocytopathic human orphan virus echo，简称埃可病毒)及新型肠道病毒共71个血清型造成的病毒性感染。
11、优选的所述药物还包括药学上可接受的载体、辅剂。所述药物可以配制成医学领域已知的任何剂型，例如，片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、绝剂、锭剂、栓剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、吸入剂、喷雾剂等。优选剂型取决于预期的给药方式和治疗用途。本专利技术的药物组合物应当是无菌的并在生产和储存条件下稳定。
12、本专利技术的药物组合物可以以适于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。施用的数量和频率将由这样的因素确定，如患者的病症、和患者疾病的类型和严重度——尽管适当的剂量可由临床试验确定。
13、本专利技术第三个方面公开上述药物与以下一种或多种组合在制备用于nlrp6炎症小体引发疾病的药物中的用途；
14、(1)增加维生素b6对il-18抑制剂功效的作用剂；
15、(2)增加维生素b6对nlrp6抑制功效的作用剂；
16、(3)提升维生素b6靶向nlrp6的pyd结构域的作用剂。
17、本专利技术取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.维生素B6在制备IL-18抑制剂中的应用。
2.维生素B6在制备NLRP6抑制剂中的应用。
3.维生素B6在制备预防和/或治疗NLRP6炎症小体引发疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述NLRP6炎症小体引发疾病具体为NLRP6炎症小体异常激活介导的炎症性疾病，包括炎症性肠病、肠道病毒以及细菌性感染、菌群失调、结肠炎相关癌变、先天性巨结肠、肠易激综合征、类风湿性关节炎、牙髓炎和根尖牙周炎。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述维生素B6为吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺一种或多种的组合。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述维生素B6优选为磷酸吡哆醛。
7.根据权利要求2-6任一项所述的应用，维生素B6能够与NLRP6的PYD结构域结合。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体、辅剂。
9.如权利要求3所述的药物与以下一种或多种组合在制备用于NLRP6炎症小体引
...【技术特征摘要】
1.维生素b6在制备il-18抑制剂中的应用。
2.维生素b6在制备nlrp6抑制剂中的应用。
3.维生素b6在制备预防和/或治疗nlrp6炎症小体引发疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述nlrp6炎症小体引发疾病具体为nlrp6炎症小体异常激活介导的炎症性疾病，包括炎症性肠病、肠道病毒以及细菌性感染、菌群失调、结肠炎相关癌变、先天性巨结肠、肠易激综合征、类风湿性关节炎、牙髓炎和根尖牙周炎。
5.根据权利要求1-4任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱书，昝扬，李润智，文雯，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：
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