小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种小檗碱及其可形成盐肠溶微丸、其制备方法及其在制备治疗高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等多种代谢性疾病药物中的应用。所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸从内到外依次包括空白丸芯、药物层、隔离层、肠溶层、保护层。药物层包括小檗碱和/或小檗碱可形成的盐、分散剂、粘合剂、表面活性剂。本发明专利技术小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的制备方法是流化床空气悬浮法或液滴喷雾干燥法。采用本发明专利技术制备的肠溶微丸可遮盖小檗碱苦味，减少药物对胃黏膜刺激性，降低临床使用不良反应提高病人的依从性，在胃中几乎不释放，进入肠道后迅速释放，生物利用度高。适用于治疗高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等多种代谢性疾病。

Berberine and its salt soluble enteric pellets, its preparation and Application

The invention discloses berberine and its salt enteric-coated pellets, the preparation method and the application in the preparation of drugs for treating hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, fatty liver and other metabolic diseases. The berberine and its salt-forming enteric-coated pellets in turn include blank core, drug layer, isolation layer, enteric-coated layer and protective layer from inside to outside. The drug layer includes berberine and / or berberine, which can form salts, dispersants, adhesives, and surfactants. The preparation method of berberine and its forming salt enteric pellets are fluidized bed air suspension or droplet spray drying method. The enteric-coated pellets prepared by the invention can obscure the bitterness of berberine, reduce the irritation of drugs to gastric mucosa, reduce the adverse reactions in clinical use, improve the compliance of patients, hardly release in the stomach, rapidly release into the intestine, and have high bioavailability. It is suitable for treating many metabolic diseases such as hyperglycemia, hyperlipemia, obesity, fatty liver and so on.

【技术实现步骤摘要】
小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用
本专利技术涉及药物制剂及应用领域，具体地说，设计一种小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的制备方法，应用于高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等代谢性疾病的治疗。
技术介绍
小檗碱(Berberine，BBR)在我国已经有很长的临床应用历史，过去主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻，其疗效和安全性均得到普遍认可。通过对中药单体的筛选，我们首次发现小檗碱能上调肝细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达，并且在体内具有明确的降血脂疗效。随后更多的研究也证明了小檗碱在高血脂、高血糖、肥胖以及脂肪肝等代谢性病中的治疗作用。小檗碱0.5克每天2次口服给药治疗3个月后，能使32例初治的高胆固醇血症患者血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇浓度分别下降29％、35％和25％。所有患者在小檗碱治疗后未出现明显不良反应。小檗碱还能使患者的肝功能得到改善。小檗碱100mg/kg/d口服治疗10天后能使高血脂金黄地鼠的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度分别下降37％和42％，并使地鼠肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)mRNA和蛋白的平均表达水平分别上调2.5倍和1.6倍，而且能显著减少肝组织中中性脂肪的含量。因为小檗碱腹腔给药同样能显著降低胆固醇水平，而且小檗碱口服给药后动物粪便中脂类物质的含量较对照组无明显变化，提示口服小檗碱不影响肠道中胆固醇等脂类物质的吸收。我们对小檗碱上调LDLR表达的分子机理研究表明，小檗碱增加LDLR表达的作用不受培养基中胆固醇浓度高低的影响。小檗碱上调LDLR表达的机制与他汀类药物不同，对小檗碱启动子的转录活性没有影响。小檗碱作用后能使细胞中LDLRmRNA的降解速度明显减慢，使其半衰期(T1/2)延长2倍以上。说明小檗碱主要在转录后水平通过增加LDLRmRNA的稳定性来上调其表达。小檗碱增加LDLRmRNA稳定性的机制与LDLRmRNA的3’端非翻译区(UTR)有关。针对小檗碱的反应元件位于LDLR3’UTR的5’端，是包含ARE和UCAU序列的片段。小檗碱在体外能迅速激活肝细胞的ERK信号转导途径，ERK的激活是小檗碱上调LDLR表达所必需的。【附图1】化学构效研究发现，小檗碱结构中7号位上的季胺盐的N正离子对其活性起着关键性的作用。对于降甘油三酯的分子机理的研究还发现，小檗碱可以激活肝细胞中的PKC的活性，从而使下游的蛋白活化胰岛素受体(InsR)启动子的功能，进而增加细胞表面InsR的表达。InsR表达的上调进一步增加了细胞糖耗量，并在细胞、动物和临床显示出降血糖的作用。小檗碱的降脂作用与降糖作用协同，使甘油三酯明显下降。这一特征使其在药效上优于他汀类。【附图3】最新研究发现，饮食结构可影响哺乳类动物肠道内各菌属组成和数量，肠道菌群失衡与肥胖和糖尿病等相关代谢性疾病的发生有关，我们的研究证明，小檗碱可以通过调节肠道菌群结构发挥降糖、降脂作用，我们进一步的研究发现，小檗碱可刺激肠道菌产出短链脂肪酸(特别是丙酸、丁酸)，吸收进入体内协同达到调节血糖、血脂的作用。【附图2】作为治疗代谢性疾病如降糖、降脂以及治疗肥胖和脂肪肝的药物，小檗碱安全性好，可长期服用，【附图4】但是小檗碱性味苦寒，味道极苦且对胃黏膜有一定刺激性，影响了其临床应用。减少药物的不良反应同时掩盖药物苦味，提高病人使用的顺应性，解决小檗碱治疗临床代谢性疾病中的实际问题，使此项中国原创药物更好地服务大众具有极大社会意义，也是该品种研究的技术难点与热点。小檗碱及其可形成盐肠溶微丸通过对现有普通片剂进行改进，口服后子单元在胃肠道形成均匀分散的肠溶微粒系统，在胃液环境中不释放或几乎不释放，进入肠道才部分或完全释放药物，可有效减少药物对胃黏膜的刺激性，同时掩盖不良味道或气味，并且可降低由于进食和胃排空等引起的个体内和个体间差异，避免剂量突释现象。采用液滴喷雾干燥法或流化床包衣技术制备药物肠溶微丸，工艺稳定、操作简单、产品收率高且被包物粒径范围广，制得的肠溶微丸质量均一、稳定性好，经进一步灌制胶囊、压制成片或制成糖浆等溶液制剂可满足不同患者的需求。中国专利申请CN1582926A公开了一种小檗碱及其可形成盐微囊，该制剂采用丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100包裹小檗碱及其可形成盐，掩盖了药物的苦味。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性，并且该专利制备的小檗碱及其可形成盐微囊主要用于治疗感染性疾病，未涉及代谢性疾病的治疗。中国专利申请CN104983715A公开了一种小檗碱及其可形成盐微囊的制备，该制剂采用乙基纤维素包裹，以聚乙二醇4000为制孔剂、司盘为乳化剂，掩盖了药物的苦味。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性，并且该专利制备的小檗碱及其可形成盐微囊主要用于治疗感染性疾病，未涉及代谢性疾病的治疗。中国专利申请CN104997735A公开了一种小檗碱及其可形成盐掩味微丸的制备，由小檗碱及其可形成盐微丸经包衣制成；小檗碱及其可形成盐微丸由小檗碱及其可形成盐和辅料选用挤出离心造粒法、离心层积法或糖衣锅滚圆法制成；包衣所用的包衣材料包含有：成膜材料、增塑剂、抗粘结剂。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性，并且该专利制备的小檗碱及其可形成盐微囊主要用于治疗感染性疾病，未涉及代谢性疾病的治疗。中国专利申请CN101147806公开了一种小檗碱肠部控释微囊及其制备方法。用于治疗II型糖尿病和高血压病、心律失常病、心力衰竭病等多种心血管疾病及其合并症。专利状态为已撤回。中国专利申请CN103356611A公开了一种小檗碱用于治疗肥胖药物的机理研究。涉及小檗碱在制备抑制脂肪细胞自噬药物及制备治疗肥胖症药物中的应用，与本研究机理不同，且未涉及药物制剂研究。中国专利申请CN103040821A公开了一种小檗碱在制备治疗肥胖症及治疗2型糖尿病药物中的应用，制备抑制脂肪细胞分化的药物及促进磷酸二酯酶活性的药物中的应用，研究采用3T3-L1脂肪细胞为研究对象，实验结果显示：小檗碱能通过激活AMPK而降低C/EBPα、PPARγ等脂肪细胞分化转录因子的表达，抑制脂肪细胞的分化；小檗碱可通过减少对PED活性的抑制，增加细胞内cAMP的降解，降低HSL的磷酸化水平而起抗脂解作用，与本申请研究机理不同且未涉及药物制剂研究。中国专利申请CN103083249A公开了一种小檗碱壳聚糖微球的制备方法，采用盐析法，以未改性的壳聚糖为包裹材料，三聚磷酸钠为交联剂，制备小檗碱壳聚糖载药纳米微粒。使包裹的药物在靶向输送、代谢研究方面具备可能。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性且未涉及代谢性疾病的治疗。中国专利申请CN102813928A公开了一种改善小檗碱、小檗碱及其可形成盐及相关复方制剂苦味的方法，通过阳离子树脂吸附掩盖药物的苦味。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性且未涉及代谢性疾病的治疗。中国专利申请CN103845329A公开了小檗碱和/或其药学上可接受的盐在制备治疗预防/或治疗肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品中的应用。此申请未涉及本研究为解决临床副作用进行的剂型改进。中国专利申请CN103393680A公开了涉及小檗碱在治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。研究应用了糖尿病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，其是以小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸经灌装胶囊、压制片剂或混悬于糖浆液体中制备而成，以小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸总量为100％计数，所述肠溶微丸从内到外依次包括10‑30％空白丸芯、10‑70％含药层、3‑20％隔离层、20‑50％肠溶层和1‑20％保护层。

【技术特征摘要】
2017.04.06 CN 20171021609921.一种小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，其是以小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸经灌装胶囊、压制片剂或混悬于糖浆液体中制备而成，以小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸总量为100％计数，所述肠溶微丸从内到外依次包括10-30％空白丸芯、10-70％含药层、3-20％隔离层、20-50％肠溶层和1-20％保护层。2.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸所用的空白丸芯的粒径为10目-100目。3.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的空白丸芯材料为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、二氧化硅中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸以含药层总量为100％计，所述含药层包括30-90％的小檗碱和/或小檗碱可形成盐，10-30％分散剂、1-30％粘合剂和0.5-20％表面活性剂。5.根据权利要求4所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于所述粘合剂包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种；分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇的一种或几种；表面活性剂为聚山梨酯-80(Tween-80)或十二烷基硫酸钠。6.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，以隔离层总量为100％计，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的隔离层包含10-30％的阻滞剂，40-65％的粘合剂和25-45％的抗粘剂。7.根据权利要求6所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的阻滞剂选自乙基纤维素和甲基纤维素的一种或其组合；所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯、滑石粉的一种或几种。8.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，以肠溶层总量为100％计，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的肠溶层包括10-90％的肠溶材料、5-25％的增塑剂、5-50％的抗粘剂以及0-30％的乳化剂。9.根据权利要求8所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的肠溶材料选自丙烯酸树脂、羟丙基甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、虫胶中的一种或几种；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二辛酯(DOP)、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯的一种或其组合；所述抗粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶的一种或多种；所述乳化剂为聚山梨酯-80(Tween-80)、聚山梨酯-40(Tween-40)、聚山梨酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋建东，王璐璐，韩燕星，郑稳生，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11