一种高纯度9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种9‑[(2‑氯‑6‑氟苯基)甲基]‑9H‑嘌呤‑6‑胺的制备方法，属于化学合成技术领域。包括以下步骤（1）腺嘌呤盐的制备：在反应器中加入腺嘌呤、水和强碱，搅拌溶清，减压蒸馏除去溶剂，得到腺嘌呤盐粗品；（2）在装有腺嘌呤盐粗品的反应器中，加入酰胺类极性溶剂充分溶解后，冷却，加入2‑氯‑6氟苄氯反应，反应结束后减压蒸馏除去酰胺类极性溶剂得到9‑[(2‑氯‑6‑氟苯基)甲基]‑9H‑嘌呤‑6‑胺粗品；经过重结晶可得到精品。本发明专利技术制备过程为均相体系、反应条件温和，收率高；无需催化剂，原料工艺简单；制得的目标产物含量、纯度高，副产物含量低。

Preparation of a high purity 9-[(2- chloro -6- fluoro phenyl) methyl]-9H- purine -6- amine

The invention discloses a preparation method of 9 [(2 chloro_6 fluorophenyl) methyl] 9H_purine_6_amine, which belongs to the technical field of chemical synthesis. It includes the following steps: (1) preparation of adenine salts: adding adenine, water and strong alkali in the reactor, stirring and dissolving, vacuum distillation to remove the solvent, to obtain the crude adenine salts; (2) in the reactor containing the crude adenine salts, adding an amide polar solvent to fully dissolve, cooling, adding 2_chlorobenzyl fluoride chloride. After the reaction, the polar amide solvents were removed by vacuum distillation and the crude 9 [(2 chloro 6 fluorophenyl) methyl] 9H_purine 6_amine was obtained. The preparation process of the present invention is homogeneous system, mild reaction conditions, high yield, no catalyst, simple raw material process, high content and purity of the target product, and low by-product content.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备方法
本专利技术属于化学合成

技术介绍
我国是世界农业大国，随着时代的发展，畜牧业在国家经济与人民生活中扮演越来越重要的角色。纵观历史长河，我国畜牧业不断发展，尤其在改革开放后，取得了举世瞩目的成就。随着科技的进步与国家大力的扶持，畜牧业在朝着规模化、标准化、产业化和技术化迅猛发展。即使在这样一个高标准和高技术的现代畜牧业，也存在着多种困扰，在畜禽养殖过程中，畜禽受到多种疾病的威胁，寄生虫感染就是其中一大威胁。寄生虫感染可引起畜禽一系列疾病，甚至引起畜禽间传染，大大影响畜禽的产量与质量。近年来全球畜牧业高度关注寄生球感染对畜禽的影响，我国也对此提高了治疗与研发投入，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺为一种广谱的抗寄生虫药物，其结构与其他的抗虫药物不同，与其他药物的无交叉耐药性。其主要结构中有腺嘌呤环存在，畜禽食用后，一条路径为通过代谢途径干扰寄生虫的繁殖，另外一条路径为通过畜禽的代谢转变为9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺衍生物，其抗虫性比原药增强。目前国内外，已有9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺制备的相关报道。专利US4100159公开了一种腺嘌呤和2-氯-6氟苄氯为主要原料，甲基三辛基氯化铵为催化剂，正己烷与水为溶剂，采用两相搅拌、回流方式制备9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺粗品，再采用乙酸、水法制备精品，粗品中9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺含量为69.9%，3位副产物的含量较高，精制后，产品为白色或淡黄色粉末，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的总收率为60.9%，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的含量为89%。虽然该路线短，反应简单，但反应为两相回流搅拌反应，需加入相转移催化剂，且反应生成的3位副产物占比较高，影响最终9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的收率、含量；CN102532138A采用相同路线，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺收率与含量与美国专利相似。专利CN107698589A公开了一种腺嘌呤为原料，先与BOC酸酐反应，保护6位的氨基，然后再与甲磺酰基保护的2-氯-6-氟苄醇进行取代反应，然后再水解得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺，产品为白色或淡黄色固体，收率为79.5%，HPLC检测含量大于98%。该方法虽然降低了反应产物中3位副产物的生成，收率与产品含量也有一定提高，但路线较长，工艺较复杂，成本较高。
技术实现思路
针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了一种高纯度9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备方法，制备过程为均相体系、反应条件温和，收率高；无需催化剂，原料工艺简单；制得的目标产物含量、纯度高，副产物含量低。9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备方法，包括以下步骤：（1）腺嘌呤盐的制备：在反应器中加入腺嘌呤、水和金属强碱，腺嘌呤、水和强碱的摩尔比为1:10～40:0.9～2，30～80℃温度下搅拌溶清，30～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到腺嘌呤盐粗品；（2）9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备：在装有腺嘌呤盐粗品的反应器中，在30～100℃的条件下加入酰胺类极性溶剂10-30倍（摩尔比）充分溶解后，冷却至温度-10～25℃时，加入2-氯-6氟苄氯0.9-3倍（摩尔比），加入完毕后反应1-6小时，反应结束减压蒸馏除去酰胺溶剂得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺粗品；经过重结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺精品。腺嘌呤、水和强碱的摩尔比为1:10～40:0.9～2。步骤（2）中酰胺类极性溶剂的用量为腺嘌呤摩尔量的10～30倍。步骤（2）中2-氯-6氟苄氯的加入量是腺嘌呤摩尔量的0.9～3倍。酰胺类极性溶剂为二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺，可以是两者中的任意一种，也可以是两者任意比例的混合物。强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。重结晶的步骤为：1）将粗品溶于90-95℃的乙酸中，2）将粗品-乙酸热溶液滴加入70-74℃的乙醇中，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺晶体析出，3）浑浊液降温、然后过滤，收集、洗涤，析出晶体。原理;高温下粗品在热乙酸溶解度大，随着乙醇的含量增大时，溶解度降低，副产物与9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺在这种乙酸-乙醇体系中溶解度也存在不同。或者用甲醇代替乙醇，相应甲醇的温度为55-60℃。本专利技术与US4100159相比，优点在于9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺粗品中9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺含量由69.9%上升到85%，3位副产物含量由25%降低到12%，精制后产品为白色粉末，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺产品纯度由89%上升到99%以上，总收率由60.9%上升到79.8%；且制备过程为均相体系、无催化剂、反应条件温和。与CN107698589A相比，本专利技术可在一个反应容器内制备9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺，且在收率提高0.3%，产品纯度提高1%，路线短，无需催化剂，制备所需原材料简单、易得，工艺简单，对设备要求强度低，操作简单。本专利技术的有益效果在于：本专利技术制备方法制备过程为均相体系、无催化剂、反应条件温和，收率高；无需催化剂，原料工艺简单；制得的目标产物含量、纯度高，副产物含量低。附图说明图1是9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的红外图谱解析。图2是9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的高效液相色谱检测结果。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本专利技术的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。实施例1向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水60ml，腺嘌呤27g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，减压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基甲酰胺260ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至10℃以下，滴加由35.8g2-氯-6氟苄氯和40ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去溶剂二甲基甲酰胺，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺精品42.7g，收率为79.8%，经HPLC检测含量为99.1%。实施例2向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水60ml,腺嘌呤27g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，减压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基乙酰胺260ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至10℃以下，滴加由3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种9‑[(2‑氯‑6‑氟苯基)甲基]‑9H‑嘌呤‑6‑胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤（1）腺嘌呤盐的制备：在反应器中加入腺嘌呤、水和强碱，30～80℃下搅拌溶清，30～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到腺嘌呤盐粗品；（2）在装有腺嘌呤盐粗品的反应器中，30～100℃的条件下加入酰胺类极性溶剂充分溶解后，冷却至温度‑10～25℃，加入2‑氯‑6氟苄氯反应1～6小时，反应结束后减压蒸馏除去酰胺类极性溶剂得到9‑[(2‑氯‑6‑氟苯基)甲基]‑9H‑嘌呤‑6‑胺粗品；经过重结晶可得到9‑[(2‑氯‑6‑氟苯基)甲基]‑9H‑嘌呤‑6‑胺精品。

【技术特征摘要】
1.一种9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤（1）腺嘌呤盐的制备：在反应器中加入腺嘌呤、水和强碱，30～80℃下搅拌溶清，30～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到腺嘌呤盐粗品；（2）在装有腺嘌呤盐粗品的反应器中，30～100℃的条件下加入酰胺类极性溶剂充分溶解后，冷却至温度-10～25℃，加入2-氯-6氟苄氯反应1～6小时，反应结束后减压蒸馏除去酰胺类极性溶剂得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺粗品；经过重结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺精品。2.根据权利要求1所述的9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺的制备方法，其特征在于：腺嘌呤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，冯晨龙，刘新元，刘东娜，梁丙辰，孙文会，潘丽娜，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13