β-四氢咔啉类抗真菌药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种β‑四氢咔啉类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构如通式I所示：

Beta four hydrogen carbazole antifungal agents and their preparation and Application

The invention discloses a beta tetrahydrocarbaline antifungal compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The structure of the compound is as follows in General Formula I:

【技术实现步骤摘要】
β-四氢咔啉类抗真菌药物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种具有抗真菌活性的β-四氢咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐类，以及制备方法，以及化合物抗真菌活性，可用于治疗真菌感染类疾病。
技术介绍
近年来，侵袭性真菌感染呈持续增多趋势，尤其在HIV、肿瘤、器官移植、血液病、重症监护患者中侵袭性真菌感染的发病率和死亡率不断升高。白念珠菌(Candidaalbicans)，新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)和烟曲霉菌(Aspergillusfumigates)是目前发病率和死亡率最高的三大致病真菌。目前，临床上只有四类药物用于治疗深部真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类(5-氟胞嘧啶)和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)。尽管上述药物使得真菌感染从预防到治疗都取得了很大进展，但深部真菌感染的治疗，尤其是难治性真菌病(如隐球菌脑膜炎)仍然存在很大的困难。两性霉素B至今仍为中枢神经系统隐球菌病的首选药物之一，但毒副作用严重；5-氟胞嘧啶单独使用极易产生耐药，多与两性霉素B联合应用，且对肝、肾、造血系统均有损害；氟康唑虽副作用较轻，但单独使用治疗隐球菌脑膜炎疗效并不理想，且耐药性日趋严重，进一步降低了疗效；伊曲康唑药代动力学性质不佳，多与两性霉素B合用或作为维持治疗用药；而棘白菌素类抗真菌药物则对隐球菌无效。因此，研发全新结构类型、作用机制和抗耐药的抗深部真菌感染药物十分重要。本课题组前期合成了一类γ-四氢咔啉类化合物(包括下列化合物wsz-c38)，该类化合物对7种常见致病真菌具有中等抑制活性，该结果2014年发表在ACSMedicinalChemistryLetters期刊(ACSMed.Chem.Lett.NovelCarbolineDerivativesasPotentAntifungalLeadCompounds:Design,Synthesis,andBiologicalEvaluation,2014,5:506)。进一步结构优化得到了β-四氢咔啉类化合物(包括下列化合物hxm-b10)，该结果2015年在本课题组研究生硕士毕业论文中报道(新型抗真菌先导化合物的设计、合成和活性研究，贺潇蒙)。但以上报道的化合物(包括下列化合物wsz-c38和hxm-b10)抑菌效果有限、构效关系不明确，且无动物体内抗真菌效果。
技术实现思路
本专利技术在现有的研究结果基础上进一步优化研究，第一目的在于提供一类新的抗真菌小分子抑制剂。该抗真菌小分子抑制剂为一种β-四氢咔啉类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，该化合物结构如通式I所示：其中，n为1～3；R1为氢，或位于苯环任意位置的单取代基或多取代基；各取代基独立地为卤素、腈基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、苄基或取代苄基；X为O或NH，R2为取代或未取代的芳香环或脂肪环；或者X为NR3，R2和R3独立地为低级烷基、取代或未取代的芳香环或脂肪环，R2和R3可以相同，也可以不同；或者X为N，R2和X组成取代或未取代的杂环烷基。所述的“低级”是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；所述的环烷基是指含3至7个碳的环；所述的芳香环是指苯环或芳香杂环；所述脂肪环3～7元的环烷基或杂环烷基。其中，当R1为氢，X为O时，R2不为对氯取代苯基。本专利技术的一些较佳实施例中，R1为氢；X为O；R2为邻氯取代苯基、间氯取代苯基、对溴取代苯基、邻溴取代苯基、间溴取代苯基、对氟取代苯基、邻氟取代苯基、间氟取代苯基、对甲基取代苯基、邻甲基取代苯基、间甲基取代苯基、对甲氧基取代苯基、邻甲氧基取代苯基、间甲氧基取代苯基、对乙氧基取代苯基、邻乙氧基取代苯基、间乙氧基取代苯基、对硝基取代苯基、邻硝基取代苯基、间硝基取代苯基、对异羟肟酸取代苯基、邻异羟肟酸取代苯基或间异羟肟酸取代苯基。本专利技术的一些较佳实施例中，R1为氢；X为NH；R2为对氯取代苯基、邻氯取代苯基、间氯取代苯基、对溴取代苯基、邻溴取代苯基、间溴取代苯基、对氟取代苯基、邻氟取代苯基、间氟取代苯基、对甲基取代苯基、邻甲基取代苯基、间甲基取代苯基、对甲氧基取代苯基、邻甲氧基取代苯基、间甲氧基取代苯基、对乙氧基取代苯基、邻乙氧基取代苯基、间乙氧基取代苯基、对硝基取代苯基、邻硝基取代苯基、间硝基取代苯基、对异羟肟酸取代苯基、邻异羟肟酸取代苯基或间异羟肟酸取代苯基。本专利技术的一些较佳实施例中，R1为氢；X为NR3；R2和R3均为甲基或乙基。本专利技术的一些较佳实施例中，R1为氢；X为N；R2和X组成取代或未取代的哌啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、邻苯二甲酰亚胺基或二甲酰亚胺基吗啉基。本专利技术的另一些较佳实施例中，R1为位于苯环任意位置的单取代基，具体的：当R1是卤素时，可以是氟、氯、溴、碘，优选氯和氟；当R1是低级烷基时，可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基和正己基等，优选甲基和乙基；当R1是低级烷氧基时，可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等，优选甲氧基和乙氧基。当R1是低级卤代烷基时，优选三氟甲基；当R1是低级卤代烷氧基时，优选三氟甲氧基。X为O或NH；R2为对氯取代苯基、邻氯取代苯基、间氯取代苯基、对溴取代苯基、邻溴取代苯基、间溴取代苯基、对氟取代苯基、邻氟取代苯基、间氟取代苯基、对甲基取代苯基、邻甲基取代苯基、间甲基取代苯基、对甲氧基取代苯基、邻甲氧基取代苯基、间甲氧基取代苯基、对乙氧基取代苯基、邻乙氧基取代苯基、间乙氧基取代苯基、对硝基取代苯基、邻硝基取代苯基、间硝基取代苯基、对异羟肟酸取代苯基、邻异羟肟酸取代苯基或间异羟肟酸取代苯基。进一步优选的R2为对氯取代苯基和对异羟肟酸取代苯基。本专利技术的另一些较佳实施例中，R1为位于苯环任意位置的单取代基，具体的：当R1是卤素时，可以是氟、氯、溴、碘，优选氯和氟；当R1是低级烷基时，可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基和正己基等，优选甲基和乙基；当R1是低级烷氧基时，可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等，优选甲氧基和乙氧基。当R1是低级卤代烷基时，优选三氟甲基；当R1是低级卤代烷氧基时，优选三氟甲氧基。X为NR3；R2和R3均为甲基或乙基。本专利技术的另一些较佳实施例中，R1为位于苯环任意位置的单取代基，具体的：当R1是卤素时，可以是氟、氯、溴、碘，优选氯和氟；当R1是低级烷基时，可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基和正己基等，优选甲基和乙基；当R1是低级烷氧基时，可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等，优选甲氧基和乙氧基。当R1是低级卤代烷基时，优选三氟甲基；当R1是低级卤代烷氧基时，优选三氟甲氧基。X为N；R2和X组成取代或未取代的哌啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、邻苯二甲酰亚胺基或二甲酰亚胺基吗啉基。本专利技术的一些较佳实施例中，所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。当所述的盐为有机酸盐时，所述有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种β‑四氢咔啉类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种β-四氢咔啉类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：其中，n为1～3；R1为氢，或位于苯环任意位置的单取代基或多取代基；各取代基独立地为卤素、腈基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、苄基或取代苄基；X为O或NH，R2为取代或未取代的芳香环或脂肪环；或者X为NR3，R2和R3独立地为低级烷基、取代或未取代的芳香环或脂肪环；或者X为N，R2和X组成取代或未取代的杂环烷基。2.如权利要求1所述的β-四氢咔啉类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。3.如权利要求1所述的β-四氢咔啉类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为O或NH，R2为邻氯取代苯基、间氯取代苯基、对溴取代苯基、邻溴取代苯基、间溴取代苯基、对氟取代苯基、邻氟取代苯基、间氟取代苯基、对甲基取代苯基、邻甲基取代苯基、间甲基取代苯基、对甲氧基取代苯基、邻甲氧基取代苯基、间甲氧基取代苯基、对乙氧基取代苯基、邻乙氧基取代苯基、间乙氧基取代苯基、对硝基取代苯基、邻硝基取代苯基、间硝基取代苯基、对异羟肟酸取代苯基、邻异羟肟酸取代苯基或间异羟肟酸取代苯基。4.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘娜，盛春泉，姜艳娟，涂杰，李壮，董国强，武善超，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31