艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用。本发明专利技术提供了艾塞那肽的新用途——治疗肝纤维化疾病，进一步拓宽了人们对艾塞那肽的认识。由于艾塞那肽是治疗II型糖尿病的药物，而治疗纤维化疾病的药大多昂贵、且副作用严重，因此艾塞那肽在动物实验上的效果表明能够完全代替现有治疗纤维化疾病的各种药物，从而大大拓宽了其临床上的用处，减少了药物的毒副作用。加入高脂饮食后，可以缓解艾塞那肽强烈的减脂效果，对于肥胖人群可以起到减重与治疗肝纤维化的双重效果，对于体重正常的人群则起到平衡体脂与治肝纤维化的作用。

【技术实现步骤摘要】
艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用
本专利技术涉及艾塞那肽的新用途
，具体涉及一种艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用。
技术介绍
艾塞那肽是由美国Lilly公司与Amylin公司共同研发的第一个胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)类似物，是人工合成的由39个氨基酸组成的多肽，与内源性肠降血糖素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作用相似，具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，恢复第一时相胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，减慢胃内容物的排空，改善胰腺β细胞的功能等作用。目前上市的制剂为皮下注射针剂(艾塞那肽注射液，商品名Byetta，百泌达)，每日用药2次，注射后迅速吸收，2h就可达到血药浓度峰值，主要经肾脏代谢。应用艾塞那肽改善高脂诱导人类及肥胖大鼠糖、脂代谢紊乱及脂肪肝，改善胰岛素抵抗及脂肪细胞因子的紊乱分泌，比磺脲类药物及双胍类药物减重、减脂效果好，而且艾塞那肽在改善肝脏病理方面可能优于罗格列酮二甲双胍合剂，因此，GLP-1受体激动剂除治疗2型糖尿病外，在减重及治疗脂肪肝上最有效，这一点已被证实。目前，关于艾塞那肽的作用机制主要归结为三点：一是抑制食欲，减少患者食物摄取，抑制肝脏脂质合成关键基因固醇调节元件结合蛋白一c(SREBP-lc)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、硬脂酰CoA去饱和酶-1(SCD-1)基因表达，减少肠道来源脂肪酸的从头合成，减少肝脏脂质沉积；二是升高肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARα)表达，促进了FFA(脂肪酸)的β氧化，减少肝内FFA合成TG；三是减少皮下和内脏脂肪含量，使脂肪来源的FFA向肝脏输送减少，降低肝脏脂质的异位沉积能通过刺激GLP-1受体诱导腺苷酸环化酶的生成，还可作用于胰岛B细胞，以葡萄糖浓度依赖性地抑制胰升糖素的分泌，减少餐后胰升糖素分泌，进而减少肝糖原的分解，降低血糖，缓解糖尿病周围神经病变。另外，又有人提出了利用GLP-1治疗老年痴呆的设想。艾塞那肽产生的生物效应与天然GLP-1几乎相同。肝纤维化疾病虽然临床上常规用于脂肪肝及保肝药物有许多种，但迄今为止，对于NAFLD肝纤维化仍然没有有效的治疗药物。我们在五年的动物实验研究中发现，艾塞那肽能显著改善CCL4诱导的大鼠肝纤维化及长爪沙鼠脂肪性肝纤维化(自行开发的模型，已获国家级奖励，见研究基础)及感染血吸虫所致急性期的小鼠肝纤维化的病理。
技术实现思路
本专利技术提供了一种艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用。艾塞那肽属于现有的化合物，CAS号：133514-43-9。本专利技术发现了艾塞那肽(Exenatide)的一种新的用途为：治疗肝纤维化；其具体用法为：将艾塞那肽按人的通用剂量换算为相应的动物使用剂量，皮下注射方式给长爪沙鼠肝纤维化动物模型、大鼠CCL4诱发的肝纤维化动物模型、小鼠血吸虫肝纤维化动物模型，每天一次，4周至12周后将动物处死，检查模型动物的肝脏，发现1/3的动物肝纤维化疾病痊愈，2/3的动物肝纤维化疾病明显改善，有效率100％。本专利技术提供了艾塞那肽的新用途——治疗肝纤维化疾病，进一步拓宽了人们对艾塞那肽的认识。由于艾塞那肽是治疗II型糖尿病的药物，而治疗纤维化疾病的药大多昂贵、且副作用严重，因此艾塞那肽在动物实验上的效果表明能够完全代替现有治疗纤维化疾病的各种药物，从而大大拓宽了其临床上的用处，减少了药物的毒副作用。艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用，所述的用于治疗肝纤维化的药物为艾塞那肽注射液。艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用，所述的用于治疗肝纤维化的药物为艾塞那肽注射液以及配合使用的高脂饲料。所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：进一步优选，所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：最优选的，所述的高脂饲料由以下重量含量的组分构成：所述的基础饲料由以下重量含量的组分构成：加入高脂饮食后，可以缓解艾塞那肽强烈的减脂效果，对于肥胖人群可以起到减重与治疗肝纤维化的双重效果，对于体重正常的人群则起到平衡体脂与治肝纤维化的作用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：对本专利技术所进行的临床前试验(动物实验)研究表明，艾塞那肽加高脂饮食对三类肝纤维化治疗效果显著，全部实验动物肝外观显著改善。这种效果优于以往的各类抗纤维化药物效果报导。加入高脂饮食后，可以缓解艾塞那肽强烈的减脂效果，对于肥胖人群可以起到减重与治疗肝纤维化的双重效果，对于体重正常的人群则起到平衡体脂与治肝纤维化的作用。附图说明图1为长爪沙鼠脂肪性肝纤维化及艾塞那肽治疗组的肝形态学图，其中，A-MU5为正常组，B-MU1为模型组，C-MU4为槲皮素治疗组，D-MU6为艾塞那肽治疗组，E-MU5、F-MU1、G-MU4、H-MU6为肝脏外观离体观察，E-MU1vsMU6为艾塞那肽治疗前后肝脏、脾和胆囊的对比，I-MU5、J-MU1、K-MU4、L-MU6为相应组的肝脏HE染色图片(20×)，M-MU5为正常组肝脏MASSON染色(40×)，N-MU1、P-MU4、Q-MU6分别是模型组、槲皮素治疗组、艾塞那肽治疗组的MASSON染色(均为20×)；图2为脂肪性肝硬化和艾塞那肽治疗高脂饮食造成的肝纤维化照片，其中，图2中a为脂肪性肝硬化造模12-16周，图2中b为艾塞那肽治疗2周(高脂料)，图2中c为艾塞那肽治疗4周(高脂料)，图2中d为正常对照组，图2中e为造模12-16周自行逆转组(取消高脂饮食后肝纤维化自行逆转的情况)，图2中f为艾塞那肽治疗2周组(普通料)，图2中g为艾塞那肽治疗4周组(普通料)，图2中h、i、j为a、b、c相应三组的肝脏离体观察照片，图2中l、m、n为e、f、g相应三组的肝脏离体观察照片，图2中k为正常对照组；图3为沙鼠血液生化指标，肝功、肾功、甲功、肝脏胶原纤维指标的检测结果作柱状图；图4为艾塞那肽+高脂饮食的结果是高脂饮食试验在艾塞那肽干预4周时即从S4期恢复到S1期照片；其中，图4中a和e为：橄榄油+生理盐水(前8周橄榄油，第9-12周生理盐水)，纤维化S0期；图4中b和f为：橄榄油+艾塞那肽(前8周橄榄油，第9-12周艾塞那肽)，S0期；图4中c和g为：CCL4+艾塞那肽(前8周四氯化碳，第9-12周艾塞那肽，S1期)；图4中d和h为：前8周四氯化碳，第9-12周生理盐水，S2－S4期；图5为普通饮食+艾塞那肽治疗12周的肝脏照片图，其中，图5中a为艾塞那肽治疗12周后大鼠肝脏恢复情况的在体观察图；图5中b为艾塞那肽治疗12周后大鼠肝脏恢复情况的离体观察图；图5中c为肝大叶中观察肝窦恢复情况图。图6为艾塞那肽+普通饮食治疗12周与艾塞那肽+高脂饮食治疗4周相比较的肝脏照片图；其中，图6中a为橄榄油+生理盐水(前8周橄榄油，第9-12周生理盐水)，纤维化S0期，图6中b为橄榄油+艾塞那肽(前8周橄榄油，第9-12周艾塞那肽)，S0期，图6中c为CCL4+艾塞那肽(前8周四氯化碳，第9-12周艾塞那肽，S1期)，图6中d为艾塞那肽治疗12周后大鼠肝脏恢复情况的在体观察图，图6中e为艾塞那肽治疗12周后大鼠肝脏恢复情况的离体观察图，图6中f为肝大叶中观察肝窦恢复情况图；图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.艾塞那肽在制备治疗肝纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的用于治疗肝纤维化的药物为艾塞那肽注射液。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的用于治疗肝纤维化的药物为艾塞那肽注射液以及配合使用的高脂饲料。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：厉有名，刘月环，虞朝晖，王志远，徐承富，吴旧生，冯泽民，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33