用于治疗肝癌的化合物及其制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)的萘啶类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或前药，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法以及包含其的药物制剂。试验结果表明，本发明专利技术化合物对于人肝癌细胞Hep G2、SMMC‑7721、Hep 3B均具有很好的抑制作用，与已知药物克里唑替尼相当或者更优，因此可用于有效治疗各种肝癌。

Compounds for the treatment of liver cancer and their preparations

The present invention relates to a naphthalidine compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomers, hydrates, solvates or prodrugs, and also to a preparation method of the compound and a pharmaceutical preparation containing the compound. The experimental results show that the compound has good inhibitory effect on human hepatocellular carcinoma cells Hep G2, SMMC_7721 and Hep 3B, and is comparable to or better than the known drug Krizotinib, so it can be used for effective treatment of various hepatocellular carcinoma.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肝癌的化合物及其制剂
本专利技术涉及医药化学领域，具体来说，本专利技术涉及一种用于治疗肝癌的化合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的制剂及其用途。
技术介绍
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。肝癌是一种全球范围内的高发病性及高致死性恶性肿瘤，由于受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)以及酒精性脂肪肝的影响，我国肝癌发病率及死亡率居全球之首，严重威胁着我国人民的生命健康。但由于缺乏早期诊断肝癌的有效方法，患者临床确诊时通常已处于中晚期阶段，失去了手术治愈的最佳机会，使得药物治疗在中晚期肝癌的治疗过程中占据重要地位。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此攻克癌症也成为世界瞩目的研究课题。针对肿瘤开发的药物已经有很多，根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗以及中药治疗等。对于肝癌的治疗，目前临床上主要应用的药物包括传统的细胞毒类化疗药物和近年来在临床中表现积极疗效的小分子靶向药物。细胞毒类药物在中晚期肝癌的系统性治疗中起到至关重要的作用，但是存在选择性差、毒性高和易产生耐药性等缺点。因此针对肝癌的开发更多地治疗药物成为当今世界各国药物研究的热点之一。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可用于治疗肝癌的萘啶类化合物，所述化合物对于肝癌具有优异的治疗活性。一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或前药：其中：R1为H、D、卤素、-OH、-CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；R2、R3、R4、R5独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R6为H或C1-C6烷基；R7、R8独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；或R7、R8与其相连的原子一起形成6-10元芳环或5-10元杂芳环，其中所述6-10元芳环或5-10元杂芳环任选地被1、2、3或4个独立选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基的取代基取代；m、n独立地为1或2。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R1为H、氯、溴、-OH、-CN、-NO2、甲基、甲氧基、甲磺酰基、氯甲基或二氟甲基。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R2、R3、R4、R5为氢、甲基、叔丁基或三氟甲基。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R6为H或甲基。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R7、R8独立地为氢、氯、甲基、乙基、异丙基、乙酰基或甲氧基羰基。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R7、R8与其相连的原子一起形成苯环或吡啶环。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述化合物选自：另一方面，本专利技术提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。再一方面，本专利技术提供一种所述化合物或所述药物制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述肿瘤包括恶性肿瘤，例如肝癌。专利技术详述定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术中，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。本专利技术中，术语“烷基”，表示含有1至20个碳原子的饱和直链或支链一价烃基基团。在一些实施方案中，烷基含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。本专利技术中，术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的具有芳香性的碳环体系，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基例如为苯基、萘基等。本专利技术中，术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环具有芳香性的体系，具有1-4个选自N、O和S的杂原子，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。杂芳基例如为吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑、四唑、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基。本专利技术中，本专利技术化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体。在不对称原子上的绝对构型是通过R或S表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。本专利技术化合物可以异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。本专利技术中，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体也称为质子转移互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。本专利技术中，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术中，术语“前药”表示能够在体内转化为式(I)化合物的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本专利技术前体药物类化合物可以是酯，在现有的专利技术中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或前药：其中：R1为H、D、卤素、-OH、-CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；R2、R3、R4、R5独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R6为H或C1-C6烷基；R7、R8独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；或R7、R8与其相连的原子一起形成6-10元芳环或5-10元杂芳环，其中所述6-10元芳环或5-10元杂芳环任选地被1、2、3或4个独立选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基的取代基取代；m、n独立地为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R1为H、氯、溴、-OH、-CN、-NO2、甲基、甲氧基、甲磺酰基、氯甲基或二氟甲基。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R2、R3、R4、R5为氢、甲基、叔丁基或三氟甲基。4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R6为H或甲基。5.根据权利要求1所述的化合物,其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈玉华，孟姣，柳蔚，
申请(专利权)人：西安培华学院，
类型：发明
国别省市：陕西,61