共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)将盐酸阿霉素与纳米粒载体材料制备成盐酸阿霉素聚电解质纳米粒；(2)将所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒分散于水中，形成纳米粒悬浮液，将所述纳米粒悬浮液分散于含有人参皂苷rh2和高分子聚合物的有机溶液中，制备得到S/W1/O初乳；(3)将所述S/W1/O初乳加入含有乳化剂的水溶液中，制备得到S/W1/O/W2复乳；(4)将所述S/W1/O/W2复乳固化成微球，收集所述微球，洗涤，干燥，即得。该方法制备的微球可以实现盐酸阿霉素和人参皂苷rh2的顺序释放、缓慢释放、并且突释率低、包封率高。

Co loaded adriamycin hydrochloride nanoparticles and ginsenoside Rh2 composite microspheres and their preparation methods

The invention relates to a composite microsphere co-loaded with adriamycin hydrochloride nanoparticles and ginsenoside RH 2 and a preparation method thereof. The preparation method comprises the following steps: (1) preparing adriamycin hydrochloride polyelectrolyte nanoparticles from adriamycin hydrochloride and nanoparticle carrier material; (2) dispersing the adriamycin hydrochloride polyelectrolyte nanoparticles in water. S/W1/O colostrum was prepared by dispersing the nanoparticle suspension in an organic solution containing ginsenoside Rh2 and polymer; (3) S/W1/O colostrum was added into an aqueous solution containing emulsifier to prepare S/W1/O/W2 composite emulsion; (4) S/W1/O/W2 composite emulsion was solidified into microspheres and recovered. The microspheres can be washed and dried. The microspheres prepared by this method can achieve the sequential release of doxorubicin hydrochloride and ginsenoside rh2, slow release, low sudden release rate and high encapsulation efficiency.

【技术实现步骤摘要】
共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球及其制备方法。
技术介绍
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，全世界每年有50万妇女死于乳腺癌。化疗在乳腺癌的全身治疗中占据十分重要的位置，但乳腺癌患者化疗多药耐药性的产生目前仍是导致临床治疗失败及预后不良的主要原因。产生多药耐药性的原因有很多种，其中，p-糖蛋白的过度表达，是目前公认的引起多药耐药性的主要原因。盐酸阿霉素是一种广谱强效的化疗药物，通过与癌细胞的DNA结合而杀死细胞，也是治疗乳腺癌最常用的化疗药物之一。目前上市的盐酸阿霉素制剂有注射用盐酸多柔比星和，二者都需要重复大剂量给药，毒副作用大且易导致肿瘤细胞多药耐药性的产生，导致化疗失败。p-糖蛋白抑制剂和化疗药物联合应用可以提高肿瘤细胞内化疗药物的浓度，逆转乳腺癌细胞的耐药性。但目前应用的p-糖蛋白抑制剂大多具有较强的毒性，某些抑制剂还会影响抗癌药物的药代动力学和体内分布情况，临床试验结果不理想。因此，寻找一种毒性低、疗效高、不影响化疗药物代谢的p-糖蛋白抑制剂是很有必要的。人参皂苷rh2是由红参中提取出的稀有单体皂苷，是人参主要的活性成分之一，毒性低，具有抗肿瘤效应和抑制p-糖蛋白功能，可逆转癌细胞的多药耐药性，恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性。因此，有必要制备一种共载盐酸阿霉素和人参皂苷rh2的复合缓释制剂，以降低盐酸阿霉素的给药频率并减少其用量，从而降低其毒副作用，再配合人参皂苷rh2可逆转肿瘤细胞的耐药性的作用，恢复肿瘤细胞对盐酸阿霉素的敏感性，从而提高抗肿瘤效应。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，该方法制备的微球可以实现盐酸阿霉素和人参皂苷rh2的缓慢释放、突释率低，并且可以实现人参皂苷rh2和盐酸阿霉素的顺序释放，先释放出来的人参皂苷rh2可以抑制p-糖蛋白的功能，恢复耐药癌细胞对盐酸阿霉素的敏感性，促进后释放的盐酸阿霉素顺利消灭癌细胞，实现增效减毒的目标。具体技术方案如下：一种共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，包括如下步骤：(1)将盐酸阿霉素与纳米粒载体材料制备成盐酸阿霉素聚电解质纳米粒；(2)将所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒分散于水中，形成纳米粒悬浮液，将所述纳米粒悬浮液分散于含有人参皂苷rh2和高分子聚合物的有机溶液中，制备得到S/W1/O初乳；(3)将所述S/W1/O初乳加入含有乳化剂的水溶液中，制备得到S/W1/O/W2复乳；(4)将所述S/W1/O/W2复乳固化成微球，收集所述微球，洗涤，干燥，即得所述共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球；所述纳米粒载体材料选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少两种。在其中一些实施例中，所述纳米粒载体材料的分子量为45KDa-80KDa。在其中一些实施例中，步骤(1)包括：S1.将盐酸阿霉素水溶液在搅拌条件下加入纳米粒载体材料A的水溶液中，再缓慢滴加纳米粒载体材料B的水溶液，形成盐酸阿霉素聚电解质纳米粒混悬液；S2.将所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒混悬液离心，得纳米粒沉淀，将所得纳米粒沉淀加入冻干保护剂的水溶液中分散，冷冻干燥，即得所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒；所述纳米粒载体材料A选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少一种；所述纳米粒载体材料B选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少一种；所述纳米粒载体材料A与所述纳米粒载体材料B不相同。在其中一些实施例中，所述纳米粒载体材料A为海藻酸钠，所述纳米粒载体材料B为壳聚糖。在其中一些实施例中，所述盐酸阿霉素水溶液中盐酸阿霉素的浓度为0.1～1mg/ml；所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的浓度都为1～4mg/ml，所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的浓度比为1:0.8～5。在其中一些实施例中，所述盐酸阿霉素水溶液中盐酸阿霉素的浓度为0.3～0.5mg/ml；所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的浓度都为2.5～3.5mg/ml，所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的浓度比为1:0.8～1.2。在其中一些实施例中，所述盐酸阿霉素水溶液、所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的体积比为1:0.8～1.2:1.8～2.2。在其中一些实施例中，所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的pH分别为5.5～6.5和5～6。在其中一些实施例中，所述冻干保护剂选自甘露醇和海藻糖中的一种或两种，所述冻干保护剂的水溶液的浓度为10～55mg/ml。在其中一些实施例中，所述冻干保护剂为海藻糖，所述冻干保护剂的水溶液的浓度为45～55mg/ml。在其中一些实施例中，所述搅拌的速度为100～1000rpm。在其中一些实施例中，所述纳米粒悬浮液中盐酸阿霉素聚电解质纳米粒与水的质量体积比为0.5～1mg：3μl。在其中一些实施例中，所述高分子聚合物为聚乳酸(PLA)和/或聚乳酸-羟基乙烯共聚物(PLGA)，所述高分子聚合物的分子量为20000～100000。在其中一些实施例中，所述高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙烯共聚物(PLGA)，所述高分子聚合物的分子量为30000～50000。在其中一些实施例中，所述有机溶液中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和碳酸二甲酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述乳化剂选自聚乙烯醇、泊洛沙姆188、吐温-80和吐温-20中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述有机溶液中高分子聚合物的浓度为50mg/ml～200mg/ml，人参皂苷rh2的浓度为2～4mg/ml。在其中一些实施例中，所述有机溶液中高分子聚合物的浓度为150mg/ml～200mg/ml，人参皂苷rh2的浓度为2.5～3.5mg/ml。在其中一些实施例中，所述含有乳化剂的水溶液中乳化剂的浓度为10mg/ml～50mg/ml。在其中一些实施例中，所述含有乳化剂的水溶液中乳化剂的浓度为20mg/ml～30mg/ml。在其中一些实施例中，所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒与有机溶液的质量体积比为15～35mg:1ml。在其中一些实施例中，所述有机溶液与所述含有乳化剂的水溶液的体积比为1:1～12。在其中一些实施例中，所述有机溶液与所述含有乳化剂的水溶液的体积比为1:8～12。在其中一些实施例中，制备S/W1/O初乳的方法包括：利用细胞破碎仪或高速剪切仪制备S/W1/O初乳；制备S/W1/O/W2复乳的方法包括：利用细胞破碎仪或高速剪切仪制备S/W1/O/W2复乳；细胞破碎仪的功率为300-500W，破碎时间20-40s；所述高速剪切仪的剪切速度为8000-12000rpm，剪切时间20-40s。在其中一些实施例中，将所述S/W1/O/W2复乳固化成微球包括：将所述S/W1/O/W2复乳加入氯化钠水溶液中，并不断搅拌至挥干有机溶剂，直至微球固化。在其中一些实施例中，所述氯化钠水溶液的浓度为10mg/ml～110mg/ml，所述S/W1/O/W2复乳与氯化钠水溶液的体积比为1:5～20。在其中一些实施例中，所述氯化钠水溶液的浓度为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将盐酸阿霉素与纳米粒载体材料制备成盐酸阿霉素聚电解质纳米粒；(2)将所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒分散于水中，形成纳米粒悬浮液，将所述纳米粒悬浮液分散于含有人参皂苷rh2和高分子聚合物的有机溶液中，制备得到S/W1/O初乳；(3)将所述S/W1/O初乳加入含有乳化剂的水溶液中，制备得到S/W1/O/W2复乳；(4)将所述S/W1/O/W2复乳固化成微球，收集所述微球，洗涤，干燥，即得所述共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球；所述纳米粒载体材料选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少两种。

【技术特征摘要】
1.一种共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将盐酸阿霉素与纳米粒载体材料制备成盐酸阿霉素聚电解质纳米粒；(2)将所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒分散于水中，形成纳米粒悬浮液，将所述纳米粒悬浮液分散于含有人参皂苷rh2和高分子聚合物的有机溶液中，制备得到S/W1/O初乳；(3)将所述S/W1/O初乳加入含有乳化剂的水溶液中，制备得到S/W1/O/W2复乳；(4)将所述S/W1/O/W2复乳固化成微球，收集所述微球，洗涤，干燥，即得所述共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球；所述纳米粒载体材料选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少两种。2.根据权利要求1所述的共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：S1.将盐酸阿霉素水溶液在搅拌条件下加入纳米粒载体材料A的水溶液中，再缓慢滴加纳米粒载体材料B的水溶液，形成盐酸阿霉素聚电解质纳米粒混悬液；S2.将所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒混悬液离心，得纳米粒沉淀，将所得纳米粒沉淀加入冻干保护剂的水溶液中分散，冷冻干燥，即得所述盐酸阿霉素聚电解质纳米粒；所述纳米粒载体材料A选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少一种；所述纳米粒载体材料B选自海藻酸钠、壳聚糖和角叉菜胶中的至少一种；所述纳米粒载体材料A与所述纳米粒载体材料B不相同。3.根据权利要求2所述的共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，其特征在于，所述纳米粒载体材料A为海藻酸钠，所述纳米粒载体材料B为壳聚糖。4.根据权利要求2所述的共载盐酸阿霉素纳米粒和人参皂苷rh2的复合微球的制备方法，其特征在于，所述盐酸阿霉素水溶液中盐酸阿霉素的浓度为0.1～1mg/ml；所述纳米粒载体材料A的水溶液和所述纳米粒载体材料B的水溶液的浓度都为1～4mg/ml，所述纳米粒载体材料A的水...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，杨莉，朱春娥，龙婕妤，李静，潘昕，孙铭昊，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44