α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法技术

本发明专利技术属于不对称催化领域，公开了一种α‑酮酰胺类化合物的不对称氢化方法，包括以下步骤：在催化剂、碱、溶剂的存在下，α‑酮‑β‑烯酰胺类化合物在氢气氛围中还原得到手性α‑羟基‑β烯酰胺类化合物；所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到，所述手性配体选自以下化合物：

Asymmetric hydrogenation of alpha ketones and amides

The invention belongs to the field of asymmetric catalysis, and discloses an asymmetric hydrogenation method of a ketoamide compound, which comprises the following steps: in the presence of a catalyst, a base and a solvent, a ketoamide compound is reduced in a hydrogen atmosphere to a chiral alpha hydroxy beta olefinamide compound; the catalyst is described in this paper. The chiral ligands are selected from the following compounds: the metal iridium salt is complexed with the chiral ligand.

【技术实现步骤摘要】
α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法
本专利技术属于不对称催化领域，具体是一种α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法。
技术介绍
手性高苯丙氨酸及其衍生物是有机合成中的重要中间体，这种结构单元存在于许多手性生物活性分子中，其中包括已经成为药物的雷米普利、贝那普利、依那普利等普利类药物。虽然目前已经有多种获得光学纯的高苯丙氨酸及其衍生物的方法，但是这些方法的重现性、经济性仍有待提升。专利技术人设计了一种新的合成路线来制备手性高苯丙氨酸衍生物，如下式所示，其中不对称氢化是关键步骤，氢化底物苯乙烯基乙醛酸衍生物可从羟醛缩合获得，得到的手性醇可以转化为氨基酸。氢化步骤的难点在于化学选择性和对映选择性：共轭酮的选择性1，2-还原以及乙烯基和羧基之间的区分必须在一个步骤实现。专利技术人最近开发了一系列用于Ir催化的不对称氢化的二茂铁基三齿配体：f-amphox，f-amphol和f-ampha。此类配体在简单和官能化酮的不对称氢化中表现出优异的反应性和立体选择性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类底物适用范围广、选择性高的α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法，从而可以应用于医药卫生和精细化工等领域。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法，包括以下步骤：在催化剂、碱、溶剂的存在下，α-酮-β-烯酰胺类化合物在氢气氛围中还原得到手性α-羟基-β烯酰胺类化合物；所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到，所述手性配体选自以下化合物：进一步地，所述α-酮-β-烯酰胺类化合物是下述通式A表示的化合物：其中，R1选自苯基、取代苯基、芳基、取代芳基，R2选自烷基、二苯甲基、苄基。术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。取代芳基指至少有一个取代基的芳基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。取代苯基指至少有一个取代基的苯基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。进一步地，所述取代苯基是卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代的苯基，所述芳基是噻吩基、呋喃基或萘基，所述R2选自叔丁基、二苯甲基、苄基、甲基。进一步地，R1选自苯基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基苯基、氟代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、噻吩基、呋喃基、萘基。进一步地，所述溶剂选自甲苯、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、三氟乙醇、1，2-二氯乙烷中的至少一种，最优选的溶剂是1，2-二氯乙烷。进一步地，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、碳酸铯、氢氧化钾中的至少一种，最优选的碱是氢氧化钾。进一步地，所述金属铱盐为[Ir(COD)Cl]2。进一步地，所述金属铱盐与手性配体的摩尔比为1：1～4，最优选的摩尔比是5：11。进一步地，所述α-酮-β-烯酰胺类化合物与催化剂的摩尔比为100～20000：1，最优选的摩尔比是1000：1。进一步地，反应温度为0～50℃，氢气压力为2～50atm，反应时间为2～24h，最优选的温度是室温，最优选的氢气压力为20atm，最优选的反应时间是12h。一种贝那普利的合成方法，包括以下步骤：式1c化合物经不对称氢化还原得到式2c化合物，式2c化合物经还原得到式3c化合物，式3c化合物脱保护基得到式4c化合物，式4c化合物酯化得式5c化合物：其中，式1c化合物的不对称氢化还原如上述的反应条件。本专利技术具有以下有益效果：1、催化效果好，对大部分底物可以实现99％的转化和98％的ee值。2、该方法可以以55％收率、98.5％ee值合成贝那普利的关键中间体。3、催化效率高，可以在短时间和低压条件下较快地得到产物。4、选择性好，底物中的双键可以和铱催化剂配位而保留，只有羰基被还原。本专利技术操作简单，转化率和选择性高，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等优点，具有非常良好的工业化应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。以下实施例中，所有对水分或空气敏感的反应和操作均在充满氩气的手套箱中进行或使用舒伦克管进行；无水iPrOH、MeOH、DCM、THF、三氟乙醇、1，2-DCE和甲苯均购自J&K；根据文献(Inorg.Chem.1985,24,2334.；Inorg.Chem.1995,34,1413.)制备[Ir(COD)Cl]2；用CDCl3作为溶剂，四甲基硅烷作为内标，用BrukerADVANCEIII(400MHz)核磁仪记录1HNMR，13CNMR；化学位移以ppm表示，以0.00ppm的TMS作为低场，以7.26ppm(1HNMR)或77.16ppm(13CNMR)为参考；s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，耦合常数的单位是Hz；通过Agilent1260HPLC、Daicel手性柱进行HPLC分析。实施例1由1a氢化制备2a在充满氩气的手套箱中，向10mL小瓶中加入金属前体[Ir(COD)Cl]2(4.0mg，5.9×10-3mmol)，配体L1(7.3mg，13.1×10-3mmol)和无水iPrOH(3mL)。混合物在25℃下搅拌2h，得到橙红色溶液。通过注射器将得到的溶液(50μL，c＝4×10-3mmol/mL)和tBuOK在iPrOH(40μL，c＝0.05mmol/mL)中的溶液转移到装有1a(0.2mmol)的iPrOH(2mL)溶液的5mL小瓶中。将小瓶转移到高压釜中，然后装入50atm的H2，并在室温下搅拌12h。氢气在通风良好的通风橱中缓慢释放，溶液浓缩之后通过硅胶柱除去金属络合物，得到产物2a。经核磁分析，转化率为99％，经HPLC分析，测得ee值为92％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,2H),7.34–7.19(m,8H),6.75(s,1H),6.71(s,1H),6.31(dd,J＝15.9,6.6Hz,1H),4.76(d,J＝6.5Hz,1H),4.45(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),3.65(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.03,137.75,136.00,133.33,128.90128.76,128.31,127.85,127.79126.86,126.82,73.06,43.64.对映异构体过量通过HPLC测定，使用ChiracelAD-3柱,254nm,25℃,正己烷:i-PrOH＝80:20；流速1.0mL/min；tR1＝6.4min,tR2＝8.4min.实施例2由1a氢化制备2a在充满氩气的手套箱中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种α‑酮酰胺类化合物的不对称氢化方法，包括以下步骤：在催化剂、碱、溶剂的存在下，α‑酮‑β‑烯酰胺类化合物在氢气氛围中还原得到手性α‑羟基‑β烯酰胺类化合物；所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到，所述手性配体选自以下化合物：

【技术特征摘要】
1.一种α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法，包括以下步骤：在催化剂、碱、溶剂的存在下，α-酮-β-烯酰胺类化合物在氢气氛围中还原得到手性α-羟基-β烯酰胺类化合物；所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到，所述手性配体选自以下化合物：2.根据权利要求1所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述α-酮-β-烯酰胺类化合物是下述通式A表示的化合物：其中，R1选自苯基、取代苯基、芳基、取代芳基，R2选自烷基、二苯甲基、苄基。3.根据权利要求2所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述取代苯基是卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代的苯基，所述芳基是噻吩基、呋喃基或萘基，所述R2选自叔丁基、二苯甲基、苄基、甲基。4.根据权利要求1所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、三氟乙醇、1，2-二氯乙烷中的至少一种。5.根据权利要求1所述的不对称氢化方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁小兵，王斯敏，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44