奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别涉及奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途。所述的纳米微球包含有奥利司他和选自维生素A甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物或维生素E甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物或维生素D2甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物中的一种共聚物。该纳米微球的包封率为82.67～93.83％。动物试验显示，纳米微球经口给予大鼠后各维生素的吸收水平明显高于奥利司他与维生素错时(2小时)经口给药的维生素的吸收水平，而且与禁食下单独经口给予维生素后的维生素的吸收水平相当，可有效弥补口服奥利司他导致的脂溶性维生素缺失，实现安全减肥目的。

Orlistat nanospheres and their use in the preparation of drugs for treatment of obesity

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to olistatamine nanospheres and their use in preparing medicines for treating obesity. The nano-microspheres comprise olista and copolymer of vitamin A methacrylate 2_methacryloxyethyl phosphate choline or vitamin E methacrylate 2_methacryloxyethyl phosphate choline or vitamin D2 methacrylate 2_methacryloxyethyl phosphate choline. A copolymer in. The encapsulation efficiency of the nanospheres ranged from 82.67 to 93.83%. Animal experiments showed that the absorption of vitamins by nanospheres after oral administration was significantly higher than that by oral administration of orlistat and vitamin incorrectly (2 hours), and the absorption level of vitamins by oral administration was similar to that by oral administration alone under fasting, which could effectively compensate for oral administration of orlistat. Lack of fat soluble vitamins to achieve safe weight loss purposes.

【技术实现步骤摘要】
奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途。
技术介绍
奥利司他(orlistat)为由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1-[(2s,3s)-3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下图所示：奥利司他与胃胰脂肪酶的丝氨酸残基形成共价健，从而使酶失活，无法将食物中的甘油三酯水解成可吸收的脂肪酸，进而降低脂肪的吸收量。目前，奥利司他是国内外唯一不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越，BrayGA于《柳叶刀》杂志发表的一篇名为ManagementofObesity的文章中将奥利司他描述为“最安全”(safest)的减肥药。然而，奥利司他的口服制剂在用于治疗肥胖症时也存在有诸多不足之处，其中之一就是脂溶性维生素的流失。由于奥利司他会降低同时服用的包括维生素A、D与E在内的脂溶性维生素的吸收，因此在其用药期间须或在奥利司他随餐用药2小时后或在睡前补充适量的脂溶性维生素。但当在今社会快速的生活节奏下，许多患者会忘记补充维生素而引发一系列不良反应。纳米技术(Nanotechnology)的定义为“生产或加工纳米级材料或操纵纳米级物体的能力”，自其兴起以来，就很快地被药学科技人员所关注，并应用于药物递送(DrugDelivery)领域，其中可用于口服药物的纳米给药系统包括：脂质体、聚合物纳米球/纳米囊、固体脂质纳米粒、微乳、纳米乳、自乳化纳米乳、聚合物胶束、枝状共聚物、纳米药物晶体等。口服纳米给药系统具有以下特点：①载药微球的粒径在10～1000nm范围内，比表面积显着增大；②增加药物溶解度；③提高药物的溶出速率；④增强载药粒子的胃肠道黏膜黏附性；⑤增强药物的胃肠道稳定性；⑥增强载药粒子在起效部位或吸收部位的停留时间及面积；⑦增强药物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高药物的口服生物利用度；⑨某些口服纳米给药系统还有缓释、控释、靶向功能等。AndrejDolenc等人(InternationalJournalofPharmaceutics,2010,(396)1～2:149～155)将奥利司他分散于吐温-80、聚维酮K-30、泊洛沙姆-188与十二烷基硫酸钠各种稳定剂的水溶液中，并通过熔融乳化法制备了纳米级别的奥利司他，所述纳米级别的奥利司他的体外溶出率显着高于原料药。中国专利CN107412196A公开了一种由奥利司他与聚乙二醇-聚己内酯组成的纳米微球，该微球改变了奥利司他的疏水性质，并通过微球的缓释特征，可用于制备抗肿瘤药物。现有技术中暂无能在单一的药物制剂中同时提供奥利司他与具有充分吸收水平的脂溶性维生素的纳米产品的技术教导。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种有效地弥补了口服奥利司他导致的脂溶性维生素缺失，实现安全减肥目的的奥利司他纳米微球。本专利技术的另外一个目的在于提供一种奥利司他纳米微球在制备治疗超重和肥胖症药物中的用途。为了实现以上的目的，首先，本专利技术根据下图所示的反应路线合成制备得到了共聚物1a～1c，并对共聚物1a～1c进行了结构确证。上反应式中，化合物2为甲基丙烯酸，CAS号79-41-4，是常用的化工原料之一。化合物4为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)，可以为市售产品，也可参考IshiharaKetal.(PolymJ1990；22:355–360.)与UedaTetal.(PolymJ1992；24:1259–1269.)所披露的方法制备得到。ROH为选自维生素A、维生素E或维生素D2中的一种脂溶性维生素。上反应式中，化合物2和ROH进行酰化反应，分别生成化合物3a～3c。所述步骤a的反应试剂、条件与操作方法为：N，N’-二环己基二亚胺(DCC)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，石油醚，50～60℃。该步骤为常规的酰化反应，其操作可根据但不限于闻韧主编的《药物合成反应》(化学工业出版社2017年4月出版)与刘祥洪等人发表的《一步法合成维生素A棕榈酸酯》(广州化工，2011年第39卷第14期，63～64)披露的方法进行。所述的甲基丙烯酸：ROH的摩尔比在1:1～2:1之间。进一步地，化合物3a～3c与化合物4反应生成共聚物1a～1c。所述步骤b的反应试剂、条件与操作方法为：偶氮二异丁腈(AIBN)，甲醇/四氢呋喃(MeOH/THF)。该步骤操作可根据KazuhikoIshiharaetal.发表的PreparationofPhospholipidPolymersandTheirPropertiesasPolymerHydrogelMembranes.(PolymerJournal，Volume22，Issue5，355～360)所披露的方法进行，并根据该文献披露的方法对制备得到的共聚物1a～1c进行结构确证。具体地，上述步骤b中化合物3a～3c与化合物4的投料比确认方法为：以1：1作为化合物3a～3c中每一种化合物与化合物4的最低摩尔投料比，并以所得共聚物在水中的溶解度≥50mg/mL为指标，确定了化合物3a～3c中每一种化合物与化合物4的最大摩尔投料比，结果如表1所示。表1步骤b中两种反应物的最大摩尔投料比反应物最大摩尔投料比化合物3a：化合物44:1化合物3b：化合物47:3化合物3c：化合物46:4具体地，上述反应式中共聚物1a～1c结构式中取代基R的定义，以及对应的制备原料、中间产物如下表2所示。表2共聚物1a～1c结构式中取代基R的定义及对应的制备原料、中间产物进一步地，本专利技术对共聚物1a～1c的结构进行确证，具体为如下：(1)1H-NMR本专利技术采用1H-NMR(400Hz，CDCl3)，对前述每一步反应的原料与产物进行了结构确证，并通过比较产品与原料1H-NMR图谱数据的异同，来断定反应的发生。(2)共聚物1a～1c结构式中m:n比的计算本专利技术通过计算共聚物1a～1c的1H-NMR图谱中-N+(CH3)3氢的特征峰的峰面积占总氢峰面积的比例，计算了共聚物1a～1c结构式中的m:n比。(3)共聚物1a～1c的分子量测定本专利技术采用本领域技术人员所熟知的凝胶渗透色谱法(GPC)，并以THF作为溶剂，以聚苯乙烯作为对照，测定了前述所得各种m:n比的共聚物1a～1c的分子量。进一步地，所述的共聚物1a～1c的结构式如下图所示：其中，若所述共聚物是共聚物1a，则其结构式中的m:n比在62:38～82:18之间，优选为82:18；若所述共聚物是共聚物1b，则其结构式中的m:n比在62:38～76:24之间，优选为76:24；若所述共聚物是共聚物1c，则其结构式中的m:n比在64:36～68:32之间，优选为68:32。进一步地，为了验证共聚物1a～1c对奥利司他水溶性是否具有增强作用，本专利技术人进行了奥利司他在共聚物1a～1c水溶液中的溶解度测定，具体采用《中国药典》(2015版)中规定的方法测定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥利司他纳米微球，其特征在于，包含下式1a～1c所示的共聚物和奥利司他

【技术特征摘要】
1.一种奥利司他纳米微球，其特征在于，包含下式1a～1c所示的共聚物和奥利司他2.根据权利要求1所述的奥利司他纳米微球，其特征在于，所述的式1a～1c所示的共聚物结构式中的取代基R为：3.根据权利要求1或2所述的奥利司他纳米微球，其特征在于，所述的式1a～1c所示的共聚物为维生素A甲基丙烯酸酯-2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物，所述共聚物的结构式如下式1a所示：其中，式1a所示的共聚物结构式中m:n的比值为62:38～82:18。4.根据权利要求3所述的奥利司他纳米微球，其特征在于，所述式1a所示的共聚物结构式中m:n的比值为82:18，所述的奥利司他与式1a所示的共聚物的质量比为1:3.6～1:1.8。5.根据权利要求1或2所述的奥利司他纳米微球，其特征在于，所述的式1a～1c所示的共聚物为维生素E甲基丙烯酸酯-2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物，所述共聚物的结构式如下式1b所示：其中，式1b所示的共聚物结构式中m:n的比值为62:38～76:24。6.根据权利要求5...

【专利技术属性】
技术研发人员：向飞，杜志博，彭韪，
申请(专利权)人：中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44