一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其包含溶出改善形式的瑞卡帕布和释放速率调节用基质聚合物。所述药物组合物的体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控，具有改进瑞卡帕布药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的优势，可作为唯一制剂或与其他疗法联合应用治疗癌症。

A oral controlled release drug combination of oral tablet and its application

The invention relates to an oral controlled release pharmaceutical composition of the oral tablet, which contains the Raica Prabhu form of dissolution improvement and matrix polymer for release rate regulation. The drug composition is controlled in vivo absorption behavior, blood drug concentration and PARP enzyme inhibition level, and has the advantage of improving Raica Prabhu drug load and / or oral absorption and / or bioavailability and / or blood drug concentration control and / or enzyme inhibition levels, and can be used as the only preparation or combined with other therapies for the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
本专利技术涉及瑞卡帕布药物制剂领域，具体涉及一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途。
技术介绍
瑞卡帕布(Rucaparib)，化学名称8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮，分子式为C19H18FN3O，分子量为323.46，具有下述化学结构：2011年辉瑞停止对瑞卡帕布的新药开发，并授权克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology)对该化合物的新药和市场进行开发；2012年，该化合物作为孤儿药在美国和欧洲被用于卵巢癌的研究；2015年，该药物作为单一疗法的三线临床用药，被用于BRCA突变卵巢癌的临床治疗研究，取得良好效果，并因此获得美国FDA的突破性疗法认证；2016年8月FDA宣布，将受理克洛维斯肿瘤公司的Rucaparib作为三线治疗卵巢癌的新药申请，瑞卡帕布将成为FDA批准上市的第二种用于肿瘤治疗的多聚ADP转移酶(PARP)抑制剂。多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而瑞卡帕布则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，瑞卡帕布的这种作用模式使之对多种类型肿瘤具有治疗潜力；另外，由于瑞卡帕布对损伤DNA修复通路的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。传统的肿瘤化疗模式，由于缺乏特定的治疗靶点，抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也严重损害了人体正常细胞，给机体带来较大的毒副作用。而瑞卡帕布等PARP抑制剂则能够特异性抑制伴随着DNA损伤或同源重组修复缺陷的肿瘤细胞系生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性，而对DNA修复功能正常的组织细胞并无杀伤作用，是目前为止，作为肿瘤靶向治疗的典型药物。由于其特异性高、副作用少，近年来引起了越来越多的科研和医务工作者的浓厚兴趣。目前，克洛维斯肿瘤公司正开展瑞卡帕布磷酸盐的静脉注射制剂和右旋樟脑磺酸盐的口服速释片剂等多个临床研究，其中磷酸盐的静脉注射制剂已于2005年进入II期黑色素瘤的治疗研究，2007年进入乳腺癌和卵巢癌的治疗研究，虽然注射制剂的研究起步较早，但各方面的进展缓慢，Clovis似乎在重点推进口服制剂的新药上市，右旋樟脑磺酸盐的口服速释片剂对具有BRCA突变的晚期卵巢癌的治疗的新药申请，已获得FDA批准受理，并获得了优先审评通道，新药上市申请也于2016年5月份已经提交申请。据克洛维斯肿瘤公司的研究结果发现，PARP抑制剂瑞卡帕布口服生物利用度约为36％，Tmax在1-6小时变动，半衰期大约为17小时，每天两次给药240mg片剂后，血药浓度可100％达到预期的波谷浓度(2uM)，血浆暴露量随着剂量的增加而呈现线性增加，主要3/4级毒性包括贫血、血红蛋白降低和转氨酶升高等，II/III期临床的给药剂量为600mgBID。然而，目前在研究的普通口服速释片剂存在一定的局限性：1)片剂中95％的瑞卡帕布于15分钟内释放，即绝大部分药物于胃肠道短时间内快速吸收，导致血药浓度突高，较大的血药浓度波动，导致较多的毒副作用产生；2)较高稳态血药浓度波峰值，也限制了高效酶抑制所需血药浓度的进一步提升，限制了瑞卡帕布药效的充分发挥；3)大剂量多次给药的方式，药物的有效利用率并不高，药物生物利用度仅为36％，大部分药物损失，有必要进一步提高药物吸收；4)较大的药物口服剂量(600mgBID,2-4片每次)，导致患者顺应性差，同时导致药品包装、贮存和运输产生的代价较高。为进一步改善瑞卡帕布的临床肿瘤治疗疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可提高药物有效利用率，同时可精确调控瑞卡帕布血药浓度水平和波动范围的优良制剂，本专利技术的目的就是开发一种瑞卡帕布药物组合物，提高药物吸收效率，同时，通过控制其释放行为，精确调控瑞卡帕布于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，进而控制体内血药浓度水平及其波动范围，可提高并维持体内PARP酶抑制所需的血药浓度，进一步提高瑞卡帕布的抗肿瘤疗效的同时，减少用药后的不良反应。本专利技术的另一个目的则是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。经专利检索，与瑞卡帕布有关的制剂专利包括：瑞卡帕布右旋樟脑磺酸盐普通口服速释片剂(US2016051561，WO2016028689)和瑞卡帕布磷酸盐及其他细胞药物联用制剂(WO2006033006，EP1793830，JP2008513435)等，具体如下：1)WO2016028689A和美国专利US2016051561公开了一种口服用瑞卡帕布速释片剂，此专利技术中活性药物瑞卡帕布右旋樟脑酸盐，相对其他盐形式吸湿性低，可压性好，适于干法制粒，更利于高剂量的固体片剂的制备和生产，药物剂量可达45％以上；该片剂的瑞卡帕布可于15分钟内释放95％以上，目前克洛维斯肿瘤公司对该片剂的抗卵巢癌的研究已经进入新药申请阶段。2)WO2006033006、EP1793830和JP2008513435则公开了一种瑞卡帕布磷酸盐组合物形式，及其与其他细胞毒性药物联用组合物，该组专利公开了瑞卡帕布磷酸盐的静脉注射制剂如冻干粉制剂，并说明了相应的给药剂量和组合形式等，目前该磷酸盐注射制剂已进入乳腺癌等肿瘤治疗的II期临床。从以上瑞卡帕布的专利看，目前尚无关于瑞卡帕布口服缓控释制剂的相关研究，为进一步提高瑞卡帕布的临床疗效，提供精确的血药浓度和酶抑制水平，减少肿瘤患者用药后的不良反应，改善患者服药的顺应性，降低贮存和生产成本，本专利技术公开了一种体内释放行为可控的瑞卡帕布药物组合物。
技术实现思路
每天多次的大剂量给药形式，往往导致口服后的药物，产生较高稳态血药波峰波动和较大的血药浓度波动范围(400mg，BID，Cmin,ss<1ug/ml；Cmax,ss>6ug/mL)，波峰值过高除了导致瑞卡帕布速释制剂众多副作用的产生，更会限制药效发挥所需的血药浓度水平的进一步提升。本专利技术首要的目的是根据瑞卡帕布的生物学性质和临床治疗的药效及安全性需求，通过控制其释放行为，精确调控瑞卡帕布于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，进而控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，提高瑞卡帕布的抗肿瘤疗效，减少用药后的不良反应。本专利技术的另一个目的是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。本专利技术针对瑞卡帕布的目前制剂所存在的缺陷，提供了一种瑞卡帕布口服控释药物组合物，所述药物组合物的体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可调控，具有改进瑞卡帕布药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的优势，可作为唯一制剂或与其他疗法联合治疗。本专利技术提供的瑞卡帕布口服缓控释药物组合物包含：瑞卡帕布或溶出改善形式的瑞卡帕布；和释放速率调节用基质聚合物(也称为释放调节剂)。此外，根据所制备的剂型，还可以包含半透性控释衣膜材料、隔离衣材料、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其包含：溶出改善形式的瑞卡帕布；和释放速率调节用基质聚合物，所述溶出改善形式的瑞卡帕布包括：瑞卡帕布盐化物、瑞卡帕布共研磨混合物、瑞卡帕布纳米晶和瑞卡帕布固体分散体，优选瑞卡帕布固体分散体，优选地，所述释放速率调节用基质聚合物为选自羟丙基纤维素、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。

【技术特征摘要】
1.一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其包含：溶出改善形式的瑞卡帕布；和释放速率调节用基质聚合物，所述溶出改善形式的瑞卡帕布包括：瑞卡帕布盐化物、瑞卡帕布共研磨混合物、瑞卡帕布纳米晶和瑞卡帕布固体分散体，优选瑞卡帕布固体分散体，优选地，所述释放速率调节用基质聚合物为选自羟丙基纤维素、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。2.根据权利要求1所述的瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其中，所述瑞卡帕布药物组合物具有以下的释药行为，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内释放小于瑞卡帕布总量的40wt％，优选10-30％；6-8小时释放瑞卡帕布总量的45-85％，优选50-70％；12-16小时释放瑞卡帕布大于总量的80％，优选>90％；或者，所述瑞卡帕布药物组合物的稳态血药浓度波谷值Cmin,ss为0.2-4ug/mL，优选0.5-3ug/mL；稳态血药浓度波峰值Cmax,ss为0.8-15ug/mL，优选1-12ug/mL，且稳态血药浓度峰/谷的比值优选小于6。3.根据权利要求1或2所述的瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其中所述瑞卡帕布共研磨混合物由活性药物瑞卡帕布、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备；所述共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，瑞卡帕布的重量百分比为5％-60wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40％-95wt％，优选40％-80wt％，其他添加物的重量百分比为0％-15wt％，优选0.2％-10wt％；所述瑞卡帕布纳米晶由活性药物瑞卡帕布、增溶用基质聚合物和/或其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备成纳米尺寸的颗粒而得到；所述瑞卡帕布纳米晶中，基于瑞卡帕布纳米晶的总重，瑞卡帕布的重量百分比为10％-99wt％，优选20％-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75wt％，优选1-65wt％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5％wt％；所述纳米晶的粒径优选为50-1000nm；所述固体分散体由活性药物瑞卡帕布、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造，在固体分散体中，基于固体分散体的总重，瑞卡帕布的重量百分比为5％-50wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45％-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。4.根据权利要求3所述的瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其中，所述的增溶用基质聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：苏州苏融生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32