一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种维利帕尼口服缓控释药物组合物，该组合物包含溶出改善形式的维利帕尼和释放速率调节用基质聚合物。本发明专利技术的药物组合物可通过调控维利帕尼的体外释药行为控制维利帕尼于体内的吸收速率和吸收时间，进而精确地调控维利帕尼于体内的血药浓度水平及血药浓度波动范围，以高效持久地发挥维利帕尼对体内PARP酶的抑制活性。本发明专利技术能够实现维利帕尼可控吸收，调控体内血药浓度和药效水平发挥，进而提高药物治疗效果，并降低药物毒副作用；为患者提供一种高效持久的PARP酶活性抑制药物组合物，顺应性良好、毒副作用小。

A VILI PANI sustained release drug composition and its use

The present invention discloses a VILI paleni oral slow controlled release drug composition, which includes a dissolution improved form of Willy Pani and a matrix polymer for releasing rate regulation. The drug composition of the present invention can control the absorption rate and the absorption time of Willy Pani in the body by regulating the in vitro release behavior of Willy Pani, and then accurately regulate the level of blood drug concentration and the fluctuation range of the concentration of the blood drug concentration in the body of Willy Pani, so as to effectively and consistently exert the inhibitory activity of vitamin Lipani on the PARP enzyme in the body. The invention can realize Willy Pani controlled absorption, regulate blood drug concentration and drug effect level in the body, improve the effect of drug treatment and reduce the side effects of drug, and provide a highly effective and durable PARP enzyme activity inhibition drug composition for patients with good compliance and small side effects.

【技术实现步骤摘要】
一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
本专利技术涉及维利帕尼药物制剂领域，具体涉及一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途。
技术介绍
维利帕尼(Veliparib)，化学名称为2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，分子式为C13H16N4O，分子量为244.29，具有下述化学结构：维利帕尼是AbbVie公司开发的口服有效的PARP1/2抑制剂。最早于2007年进入临床，目前为止共开展90项临床研究，适应症包括：三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、脑癌等。维利帕尼与DNA损伤性化疗药物联用，治疗多形性成胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌分别于2008年、2009年、2014年获得FDA孤儿药称号。EMA于2010年授予维利帕尼治疗卵巢癌的孤儿药称号。在一项维利帕尼辅助治疗的II期临床试验中，三阴性乳腺癌患者接受维利帕尼，卡铂和紫杉醇治疗后继续以蒽环类药物化疗，结果显示维利帕尼组完全应答率为52％，而对照组为26％。维利帕尼与其他PARP抑制剂的最大不同在于，维利帕尼与化疗药物联用治疗肿瘤是在没有基因分型的患者中展开，而维利帕尼，BMN-673，瑞卡帕布等均是首先针对BRCA突变的肿瘤患者。除了化疗以外，三阴性乳腺癌目前并没有很好的靶向治疗措施，维利帕尼如果能成功，将很好的满足这个临床缺口。据AbbVie公布的研究结果发现，维利帕尼吸收较快，口服速释胶囊制剂后，血药浓度达峰时间(Tmax)为1.2-2.5h；Cmax/AUC等随着剂量的提高成线性提高，但该药物体内血药浓度半衰期较短(t1/2＝6h)，体内消除较快，导致有效的PARP酶活性抑制所需药物浓度难以长时间维持，因此，临床中需每天两次以上的大剂量给药(单独用药剂量dosa>400mg/次)。作为PARP酶催化活性区域的可逆性PARP酶抑制剂，尤其对于体内消除极快的维利帕尼等药物而言，为达到体内肿瘤生长抑制所需的有效PARP酶抑制活性，PARP酶抑制所需的游离血药浓度水平的长时间维持极为重要。然而，目前进入临床II/III期的制剂为维利帕尼速释胶囊，药物释放极快，导致体内药物难以长期维持，快速被消除，临床疗效显示出一定的局限性：1)速释胶囊虽可快速达PARP酶有效抑制所的血药浓度水平，但药物体内消除较快，为长期维持在有效酶抑制所需的血药浓度水平，需较高的口服剂量(>400mg，BID.)，这导致维利帕尼的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶抑制所需IC50值的几倍甚至十几倍，产生较多严重的毒副作用，常见毒副作用有恶心、疲劳、呕吐、腹泻、味觉障碍等，严重副作用包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病及肺炎；2)400mgBID的口服方式，突高血药浓度导致的副作用，限制了PARP酶抑制所需的高浓度游离血药浓度的进一步提高，用以发挥酶抑制和肿瘤治疗的维利帕尼的有效利用率有限，影响药物疗效的充分发挥；3)较大的药物口服剂量(400mg-600mgBID剂量)，也导致药品的生产、包装、贮存和运输代价高，患者顺应性差。为进一步提高维利帕尼的单独用药，或联合用药时的临床抗肿瘤疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可精确调控维利帕尼血药浓度水平和波动范围的优良制剂。经专利检索，目前尚无公开的维利帕尼控释制剂专利。
技术实现思路
多次大剂量的给药，产生较高稳态血药峰值和较大的血药浓度波动(400mg，BID，Cmin,ss<1ug/ml；Cmax,ss>6ug/mL)，除了导致维利帕尼速释制剂众多副作用和安全性问题，更会限制药效发挥所需的血药浓度水平的进一步提升和药效的发挥。本专利技术首要目的是针对维利帕尼的生物学性质和临床治疗的药效及安全性需求，通过控制其释放行为，精确调控维利帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，进而控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内有效抗肿瘤PARP酶抑制所需的血药浓度水平的长期稳态，提高维利帕尼的抗肿瘤疗效，减少用药后的不良反应。本专利技术的另一个目的是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控的缓控释维利帕尼药物组合物。本专利技术还提供了具有改进维利帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的药物组合物和他们作为唯一制剂或其他疗法联合治疗癌症的用途。更具体而言，本专利技术提供的维利帕尼控释药物组合物包含：溶出改善形式的维利帕尼，和释放速率调节用基质聚合物(也称为释放调节剂)。此外，根据所制备的剂型，还可以包括半透性控释衣膜材料、隔离衣材料、崩解剂、包衣粉、增塑剂、致孔剂、膨胀材料、填充剂、渗透压调节剂(也称为助渗剂)、染色剂(也称为着色剂)、润滑剂、粘合剂(也称为黏合剂)、抗粘剂(也称为抗黏剂)、遮光剂、稀释剂以及其他药学上可接受的添加物等药学辅料。本专利技术提供的维利帕尼药物组合物中的活性药物维利帕尼，属于难溶性药物，可经过进行增溶处理，以改善药物的溶出。不局限于任何理论，专利技术人认为，所述增溶处理可通过化学手段，制备成为维利帕尼的盐形式化合物，也可通过将维利帕尼与可实现药物溶解度改善的基质聚合物混合在一起，改变了活性药物制剂组合物粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。所述增溶处理可以包括共研磨、高压均质、共沉淀、溶剂挥发或熔体挤出等。溶出改善形式的维利帕尼包括，维利帕尼盐化物(可选自盐酸盐，苯磺酸盐，硫酸盐，樟脑酸盐等)、维利帕尼共研磨混合物，维利帕尼纳米晶或维利帕尼固体分散体，优选为维利帕尼固体分散体。不限于任何理论，溶出改善形式的维利帕尼的溶出改善是由于显著性提高的药物表面积和/或药物分子高能态分散状态导致的。本专利技术中所述的维利帕尼共研磨混合物由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备，药物粉末粒径一般充分研磨至100微米以下。不局限于任何理论，所述共研磨能增加药物在固体制剂粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。在共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，维利帕尼的重量百分比为5-60wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40-95wt％，优选40-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-15wt％，优选0.2-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。在本文中对于同一组合物中的同一组分而言，在出现不同数值范围时，视为公开了在所述最大范围之内的所有数值和所有可选的数值范围，优选包含了所有整数、精确到小数点后1位的小数的数值和由其组成的数值范围。例如，在上文中，维利帕尼的重量百分比的下限可以为5wt％、6wt％、7wt％、……、或59.9wt％，维利帕尼的重量百分比的上限可以为60wt％、59wt％、58wt％、……、或5.1wt％，即，维利帕尼的重量百分比包含了在这些下限和上限之间的任意组合，如包含了5wt％至6wt％，59wt％至60wt％，又如，上文中的其他添加物的重量百分比包含了0.1wt％至12.5wt％，等等。在下文中，为了简要的目的，将不再对每个数值范围的上下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维利帕尼口服缓控释药物组合物，其包含：溶出改善形式的维利帕尼；和释放速率调节用基质聚合物，所述溶出改善形式的维利帕尼包括：维利帕尼盐化物、维利帕尼共研磨混合物、维利帕尼纳米晶和维利帕尼固体分散体，优选维利帕尼固体分散体和维利帕尼盐化物，更优选维利帕尼固体分散体。优选地，所述释放速率调节用基质聚合物为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。

【技术特征摘要】
1.一种维利帕尼口服缓控释药物组合物，其包含：溶出改善形式的维利帕尼；和释放速率调节用基质聚合物，所述溶出改善形式的维利帕尼包括：维利帕尼盐化物、维利帕尼共研磨混合物、维利帕尼纳米晶和维利帕尼固体分散体，优选维利帕尼固体分散体和维利帕尼盐化物，更优选维利帕尼固体分散体。优选地，所述释放速率调节用基质聚合物为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。2.根据权利要求1所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中，所述维利帕尼药物组合物具有以下的释药行为，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内释放小于维利帕尼总量的35％，优选10-30％；6-8h释放维利帕尼总量的40-80％，优选50-70％；12-16小时释放维利帕尼大于总量的70％，优选>90％；或者所述维利帕尼药物组合物的稳态血药浓度波谷值Cmin，ss为0.2-8ug/mL，优选0.5-6ug/mL；稳态血药浓度波峰值Cmax,ss为0.8-20ug/mL，优选1-12ug/mL，且稳态血药浓度峰/谷值优选小于6。3.根据权利要求1或2所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中所述维利帕尼共研磨混合物由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备；所述共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，维利帕尼的重量百分比为5-60wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40-95wt％，优选40-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-15wt％，优选0.2-10wt％；所述维利帕尼纳米晶，基于维利帕尼纳米晶的总重，维利帕尼的重量百分比为10-99wt％，优选20-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75％，优选1-65％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5wt％。所述纳米晶组合物的粒径为50-1000nm；所述固体分散体由活性药物维利帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造，在固体分散体中，维利帕尼的重量百分比为5-50wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。4.根据权利要求3所述的维利帕尼口服缓控释药物组合物，其中，所述增溶用基质聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：苏州苏融生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32