一种机械力促进碳-氮键形成的方法技术

本发明专利技术公开了一种机械力促进碳‑氮键形成的方法，所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；本发明专利技术中所涉及的机械研磨促进的以氯代芳烃为底物的Buchwald‑Hartwig反应主要采用有机膦类配体，在钯催化剂作用下实现氯代芳烃与有机胺类化合物之间的偶联，从而得到高收率的目标产物，大多数反应可以得到90％以上的收率。该反应条件温和，可在1～2h内完成反应。

【技术实现步骤摘要】
一种机械力促进碳-氮键形成的方法(一)
本专利技术涉及一种机械力促进的碳-氮键形成方法，是一种在无惰性气体保护下，通过无溶剂或液体辅助的机械研磨方式进行的高效绿色碳-氮键形成方法。(二)
技术介绍
碳-氮键广泛存在于药物、天然产物及材料之中，是最为重要的有机化学结构之一。迄今，已经有许多构建碳-氮键的方法被运用与药物及天然产物的合成之中。其中钯催化的有机胺类化合物与卤代芳烃之间的Buchwald-Hartwig偶联反应自1983年发现以来，已成为构建碳-氮键的主流手段之一，特别在天然药物和材料化学等方面有非常多的应用。目前Buchwald-Hartwig偶联反应体系繁多，大多数的反应体系以碘代芳烃及溴代芳烃为底物进行碳-氮键的构建。而以更为廉价易得的氯代芳烃为底物进行的Buchwald-Hartwig偶联反应由于碳-氯键氧化加成的难度较高，目前主要采用高活性的有机磷类配体(如文献：J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653-6655；Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,6338-6361)和氮杂卡宾类配体(如文献：Eur.J.Org.Chem.,2015,2042-2050；J.Mol.Catal.A:Chem.,2015,397,56-67)。通过这两类配体所促进的氯代芳烃的Buchwald-Hartwig偶联反应均能得到较好的反应效果，但仍存在进一步改进的空间，如：1)该类反应所采用的配体大多较为昂贵，且对空气和水高度敏感，反应需做严格无水无氧处理，操作复杂。尽管有极少数配体可在水中催化反应进行，但其底物范围较窄(TetrahedronLett.,2009,50,2239-2241；J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653-6655)；2)该类反应通常在大量易燃易爆的有机溶剂中进行，存在潜在的环境污染及安全隐患。尽管在极少数报道中发现在无溶剂的条件下可进行该反应，但同样存在适用性较差的问题(ChemSusChem,2011,4,1637-1640；RSCAdv.,2013,3,3840-384；RSCAdv.,2014,4,55815-55826)；3)该类反应需较长的时间以及较高的反应温度进行，通常需要在90-120℃的环境下搅拌12-72个小时才能完成。因此一种更好的以氯代芳烃为底物的Buchwald-Hartwig反应应具备以下特点：1)催化体系廉价易得，活性高，反应迅速高效；2)溶剂使用量低、甚至在无溶剂条件下进行；3)无需无水无氧操作技术；4)适用底物范围广，产率高。机械研磨技术作为一种新型绿色的反应方式在有机合成反应中得到越来越多的应用。该技术通常采用固态研磨的方式进行反应，避免了有毒害性的有机溶剂的过度使用，同时对许多反应具有良好的促进作用，在大多数反应中对反应速率有明显提高，大大缩短了反应的时间。该技术因其无溶剂绿色高效的反应模式得到关注，另外液体辅助研磨的优势以及原理也在被不断研究。迄今，该技术已经成功地应用于如Suzuki-Miyaura反应、CDC反应、Heck反应等偶联反应中，并且得到了较好的反应结果。目前，尚未有将机械研磨技术应用于Buchwald-Hartwig反应中用于构建碳-氮键的工作报道。(三)
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种在机械研磨条件下，采用廉价且商业可得催化体系，操作简便，反应高效，适用面广的碳-氮键形成方法；本专利技术反应在无溶剂或微溶剂条件下进行，避免了反应过程中大量有机溶剂的使用；反应无需无水无氧环境，大大简化反应操作；反应时间大幅度缩短的同时收率和底物范围优于采用同类配体的反应，克服现有方法的缺点，是对现有Buchwald-Hartwig反应构建碳-氮键方法的一种重要补充。本专利技术采用的技术方案是：本专利技术提供一种机械力促进碳-氮键形成的方法，所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；所述式2所述有机胺与式3所述氯代芳烃、催化剂、有机膦配体以及碱的投料物质的量之比为1:0.8～2.0:0.001～0.20:0.01～0.40:1.0～5.0(优选1:1.2:0.02:0.02:2.0)；式2中R1及R2各自独立为H、C1～C6烷基、苯基、取代苯基或含氮杂环，取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基、硝基、酯基或乙酰基，所述含氮杂环包括吗啉，吲哚；式1中R1及R2同式2；式3中Ar为苯基、取代苯基或杂芳基，其中，杂芳基为呋喃基、吡啶基、噻吩基；所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基、硝基、酯基或乙酰基；式1中Ar同式3；所述催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3或PdBr2；所述有机膦配体为式4～6所示结构中的一种：式4中R3为C1～C6烷基、苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；式5中R4为氢原子、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基或乙酰基；R5为C1～C6烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；式6中R6为氢原子、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、苯基、取代苯基、二芳基膦基或二烷基膦基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基或乙酰基；R7为C1～C6烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；所述添加剂包括固体添加剂和液体添加剂中的一种或两种的混合；所述固体添加剂为硅胶或无机盐，所述固体添加剂与式2所示有机胺的质量比为4～60:1，优选37：1；所述液体添加为常用有机溶剂，所述液体添加剂与式2所示有机胺的物质的量比为1～10:1，优选2：1。进一步，所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物混合后加入行星式球磨仪中，在球磨罐容积为45～500mL，转速为400～1000rpm，不锈钢小球直径为6.5～14mm(通常加入2-100颗)的条件下(优选球磨罐容积为45或80mL，转速为600～1000rpm，不锈钢小球直径为6.5mm(100颗)、10mm(20颗)、12mm(15颗)或14mm(10颗)；更优选为球磨罐容积80mL，转速600rpm，不锈钢小球直径6.5mm，加入100颗)，研磨至反应完全；(2)将反应物混合后加入振摆式球磨仪中，在球磨罐容积为25～50mL，振动频率为10～30Hz，不锈钢小球直径为6.5～14mm(通常加入2-100颗)条件下(优选球磨罐容积25mL，振动频率20-30Hz，不锈钢小球直径为6.5mm(20颗)、10mm(2颗)、12mm(2颗)或14mm(2颗)；更优选为球磨罐容积25mL，振动频率30Hz，不锈钢小球直径14mm，加入2颗)，研磨至反应完全。进一步，所述无机盐为NaCl、Na2CO3、NaHCO3、NaOAc、Na2SO4、KCl、K2CO3或K3PO4或K2SO4中的一种，优选K3PO4、K2SO4、Na2SO4，更优选Na2SO4。进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种机械力促进碳‑氮键形成的方法，其特征在于所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、有机膦配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；所述式2所述有机胺与式3所述氯代芳烃、催化剂、有机膦配体以及碱的投料物质的量之比为1:0.8～2.0:0.001～0.20:0.01～0.40:1.0～5.0；

【技术特征摘要】
1.一种机械力促进碳-氮键形成的方法，其特征在于所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、有机膦配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；所述式2所述有机胺与式3所述氯代芳烃、催化剂、有机膦配体以及碱的投料物质的量之比为1:0.8～2.0:0.001～0.20:0.01～0.40:1.0～5.0；式2中R1及R2各自独立为H、C1～C6烷基、苯基、取代苯基或含氮杂环，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基、硝基、酯基或乙酰基，所述含氮杂环包括吗啉，吲哚；式1中R1及R2同式2；式3中Ar为苯基、取代苯基或杂芳基，其中，杂芳基为呋喃基、吡啶基、噻吩基；所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基、硝基、酯基或乙酰基；式1中Ar同式3；所述催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3或PdBr2；所述有机膦配体为式4～6所示结构中的一种：式4中R3为C1～C6烷基、苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；式5中R4为氢原子、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基或乙酰基；R5为C1～C6烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；式6中R6为氢原子、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、苯基、取代苯基、二芳基膦基或二烷基膦基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基或乙酰基；R7为C1～C6烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；所述添加剂包括固体添加剂和液体添加剂中的一种或两种的混合；所述固体添加剂为硅胶或无机盐，所述固体添加剂与式2所示有机胺的质量比为4～60:1；所述液体添加剂为有机溶剂，所述液体添加剂与式2所示有机胺的物质的量比为1～10:1。2.如权利要求1所述机械力促进碳-氮键形成的方法，其特征在于所述机械研磨方法为...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏为科，江之江，俞静波，邵巧玲，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33