一种用于光热化疗联合疗法的纳米递药系统及制备方法技术方案

本发明专利技术提供了一种可用于光热化疗联合疗法的纳米递药系统的制备方法。该递药系统为载药胶束，该载药胶束是由式(1)所示的聚硫化丙烯‑b‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑N，N‑二甲基丙烯酰胺)自聚集，并将阿霉素(DOX)和吲哚菁绿(ICG)包裹在胶束中制得而成。其特征是在808nm的近红外光的照射下，由于吲哚菁绿的光热效应，温度升高，胶束表面的亲水层变成疏水层，肿瘤细胞对载药胶束的摄取增加，同时，吲哚菁绿在光照的时候产生的单线态氧会氧化载药胶束，促进药物的释放。这种纳米递药系统具有双重响应性，在近红外光照下能实现联合治疗，抗肿瘤活性强的特点。

Nano delivery system for photothermal chemotherapy combined therapy and preparation method thereof

The invention provides a preparation method of a nano delivery system which can be used for photothermal chemotherapy combined therapy. The drug delivery system is a drug-loading micelle, which is prepared by self-aggregation of poly (propylene sulfide b(N_isopropylacrylamide Co N, N_dimethylacrylamide) as shown in formula (1) and encapsulation of doxorubicin (DOX) and indocyanine green (ICG) in the micelles. It is characterized by the photothermal effect of indocyanine green at 808 nm. As the temperature rises, the hydrophilic layer on the surface of the micelles becomes hydrophobic layer, and the uptake of drug-loaded micelles by tumor cells increases. At the same time, the singlet oxygen produced by indocyanine green in the light will oxidize the drug-loaded micelles and promote drug release. The nanodrug delivery system has the characteristics of dual responsiveness, combined treatment under near infrared light and strong anti-tumor activity.

【技术实现步骤摘要】
一种用于光热化疗联合疗法的纳米递药系统及制备方法
本专利技术属于肿瘤靶向与控释给药
，涉及一种基于温度和氧化双响应的聚合物制成的纳米递药系统，具体涉及一种能在近红外光照射下能实现光热化疗联合疗法的载药胶束及其制备方法。
技术介绍
肿瘤己经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性剂稳定性差、药物毒副作用大，在治疗疾病的同时也杀死了人体的正常细胞。而药物传递系统和控制释放恰恰能够解决这些问题。药物控制释放是指将药物和适当载体按照一定的比例和形式制成制剂，在进入人体后控制药物在人体内部的作用部位、作用时间以及吸收和代谢的过程。和传统的直接用药方式相比较，药物控制释放的优点有：(1)可实现药物的主动或被动靶向传递，将药物直接作用与病变部位，降低了药物对正常人体细胞和组织的毒副作用；(2)可以对药物在人体内作用时间加以调节，适当延长药物作用的时间，尤其对需要长期用药的病人，可以减少频繁用药的痛苦；(3)由于药物载体的靶向作用，提高了药物的利用率，尤其对于比较昂贵的药物如抗肿瘤药物，具有很重要的意义。常用的药物载体有无机材料纳米粒子、聚合物胶束、树枝状聚合物、脂质体以及聚合物纳米水凝胶等，其中，能对肿瘤组织微环境做出响应的环境敏感型的聚合物胶束具有良好的应用前景。环境敏感型聚合物胶束能够有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的剌激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好地发挥药效。吲哚菁绿(ICG)是唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，可用于临床使用的近红外荧光造影剂[1]。在临床上，ICG被广泛应用于对肝功能、心输出量、视网膜的脉管系统的辅助诊断[2]。它还能作为荧光探针发射波长为820nm的近红外荧光，同时能作为感光剂，吸收光能并将其转化成热能或产生单线态氧，进而杀伤肿瘤细胞[3-4]。然而，ICG在水溶液中很不稳定、在血液循环中容易被快速清除，分子间容易形成二聚体导致荧光淬灭[5]。这些不足严重限制了ICG在肿瘤诊断及治疗方面的应用。研究人员近年来尝试利用各类纳米载体搭载ICG，以期提高其稳定性、延长其血液循环时间并赋予其肿瘤靶向性[6]。为了更好的控制药物释放和提高抗癌活性，本专利将阿霉素和吲哚菁绿包裹在双重响应的聚合物胶束中，制备成双重环境响应型聚合物载药胶束用于抗肿瘤药物递送。值得注意的是，在近红外光照射下，载药胶束的抗肿瘤活性好。参考文献1.FrangioniJV.Invivonear-infraredfluorescenceimaging[J].CurrOpinChemBiol,2003,7(5):626-634.2.RowellLB,BlackmonJR,BruceRA.Indocyaninegreenclearanceandestimatedhepaticbloodflowduringmildtomaximalexerciseinuprightman.JournalofClinicalInvestigation[J],1964,43(8):1677.3.O’NealDP,HirschLR,HalasNJ,etal.Photo-thermaltumorablationinmiceusingnearinfrared-absorbingnanoparticles[J].CancerLett,2004,209(2):171-176.4.ChenWR,AdamsRL,HigginsAK,etal.Photothermaleffectsonmurinemammarytumorsusingindocyaninegreenandan808-nmdiodelaser:aninvivoefficacystudy[J].CancerLett,1996,98(2):169-173.5.SaxenaVSadoqiM,ShaoJ.PolymericnanoparticulatedeliverysystemforIndocyaninegreen:biodistributioninhealthymice[J].IntJPharm,2006,308(1):200-204.6.ChenQ,KeH,DaiZ,.Nanoscaletheranosticsforphysicalstimulus-responsivecancertherapies[J].Biomaterials,2015,73:214-230.
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种用于光热化疗联合疗法的纳米递药系统的制备方法。该载药胶束是由式(1)所示的聚硫化丙烯-b-聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺)自聚集，并将阿霉素(DOX)和吲哚菁绿(ICG)包裹在胶束中制得而成。在808nm的近红外光的照射下，由于吲哚菁绿的光热效应，温度升高，胶束表面的亲水层变成疏水层，肿瘤细胞对载药胶束的摄取增加，同时，吲哚菁绿在光照的时候产生的单线态氧会氧化载药胶束，促进药物的释放。该纳米递药系统具有双重响应性，在近红外光照下能主动靶向病灶部位，具有抗肿瘤活性强的特点。1.本专利技术提供了一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：其中，所述-R1-R2,-R3优选自如下结构：j，m，n为聚合度：m+n>20，5<j<60其中，优选地，所述式(1)中的结构中：70>m+n>50，10<j<202.结构式(1)的聚合物，其单体包括硫化丙烯，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺。3.一种温度和氧化双响应的共聚物的制备方法，包括：a.通过阴离子开环聚合反应，以硫化丙烯为单体制备得到聚硫化丙烯大分子引发剂；b.以聚硫化丙烯为引发剂，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺按一定比例加入，通过原子转移自由基聚合反应得到所述的共聚物。4.载药胶束通过以下步骤制备：a.将阿霉素，吲哚菁绿和两亲性聚合物溶一定比例溶于有机溶剂中；b.将溶液缓慢匀速的滴入水中；c.搅拌过夜然后透析除去有机溶剂。5.本专利技术制备载药胶束，有机溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，丙酮(AT)，本专利技术中优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。6.本专利技术在制备载药胶束时，其特征在于阿霉素，吲哚菁绿与聚合物的质量比为1:1:2。7.本专利技术制备的载药胶束，阿霉素的载药量为13％，吲哚菁绿的载药量为17％。8.本专利技术制备的胶束，其特征在于在近红外光光照的条件下，载药胶束溶液的温度可以上升到最低临界溶解温度(LCST)以上，范围为37℃～55℃。本专利技术的有益效果在于：本专利技术原料来源广泛，所用的硫化丙烯、2-溴-2-甲基丙酰溴、甲醇钠甲醇溶液、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、阿霉素，吲哚菁绿，溶剂、催化剂、配位剂、引发剂、溴化剂、均可工业化生产，合成方法简单易行。合成的双响应性共聚物具有LCST的温度响应性、氧化响应性、共聚物在水中可以很容易地组装为稳定纳米胶束。所得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于光热化疗联合疗法的纳米递药系统的制备方法。其特征在于该递药系统为载药纳米胶束，该载药胶束是由式(1)所示的聚硫化丙烯‑b‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑N,N‑二甲基丙烯酰胺)自聚集，并将阿霉素(DOX)和吲哚菁绿(ICG)包裹在胶束中制得而成。

【技术特征摘要】
1.一种用于光热化疗联合疗法的纳米递药系统的制备方法。其特征在于该递药系统为载药纳米胶束，该载药胶束是由式(1)所示的聚硫化丙烯-b-聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺)自聚集，并将阿霉素(DOX)和吲哚菁绿(ICG)包裹在胶束中制得而成。2.根据权利要求1所述的一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：其中，所述-R1-R2,-R3分别选自如下结构：j，m，n为聚合度：m+n>20，5<j<60。3.权利要求2的聚合物，其单体包括硫化丙烯，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺。4.一种温度和氧化双响应的共聚物的制备方法，包括：a.通过阴离子开环聚合反应，以硫化丙烯为单体制备得到聚硫化丙烯大分子引发剂；b.以聚硫化丙烯为引发剂，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡平，郑强，唐庆，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50