环孢霉素A局部组合物制造技术

本发明专利技术涉及环孢霉素A的局部药物微乳，包含：聚(甲基乙烯基醚‑共‑马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的(C‑C4)烷基半酯。本发明专利技术还涉及一种所述组合物的制备方法以及它们在数种疾病，特别是银屑病和异位性皮炎的预防和/或治疗中的用途。

Local composition of cyclosporin A

The present invention relates to a local drug microemulsion of cyclosporine A, comprising (C_C4) alkyl semiesters of poly (methyl vinyl ether co-maleic anhydride) (PVM/MA) copolymers. The invention also relates to a preparation method of the compositions and their use in the prevention and/or treatment of several diseases, in particular psoriasis and allogenic dermatitis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环孢霉素A局部组合物
本专利技术涉及用于局部施用的环孢霉素A的药物组合物，涉及所述药物组合物的制备方法及它们在医学，特别是在银屑病或异位性皮炎的预防和/或治疗中的用途。
技术介绍
环孢霉素A于1972年在寻找新型抗真菌剂时被发现。它是由11个氨基酸组成的环状多肽，并且由真菌菌种雪白白僵菌(Beauverianivea)作为代谢产物产生。虽然最初指出环孢霉素A只有很窄的抗真菌谱，但是后来在1976年发现它是一种有效的免疫抑制药物。环孢霉素A是被发现选择性作用于T细胞的第一种免疫抑制药物。辅助T细胞是主要靶点，但是T抑制细胞也会受影响。环孢霉素A与亲环蛋白(一种胞内抑免蛋白)形成复合物，并且抑制钙调磷酸酶、钙/钙调蛋白依赖性的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶的活性。因此，钙调磷酸酶不能使作为转录因子的活化T细胞(NFAT)的核因子磷酸化。NFAT在转运至细胞核之前需要磷酸化以使编码白介素-2(IL-2)(T细胞途径完全活化所必需的细胞因子)、干扰素-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的基因转录。环孢霉素A消耗表皮和真皮中的淋巴细胞和巨噬细胞并且抑制T细胞、自然杀伤细胞和抗原呈递细胞的活化。环孢霉素A还抑制角质形成细胞增生、抑制肥大细胞释放组胺，并且下调细胞粘附分子在真皮毛细血管内皮上的表达[Amor等,J.Am.Acad.Dermatol,2010,63,925-946]。1978年，环孢霉素A被发现可以成功地抑制接受错配尸体肾的肾移植患者的排斥反应。在1979年观察到环孢霉素A改善银屑病。事实上，环孢霉素A在1997年被FDA批准用于治疗这种疾病。最近的报道已经公开了环孢霉素A可用于治疗多种皮肤病。在这方面，Amor等[J.Am.Acad.Dermatol,2010,63,925-946]公开了环孢霉素A成功治疗了异位性皮炎、坏疽性脓皮病和顽固慢性特发性荨麻疹、汗疱疹、白塞病、毛发红糠疹、皮肌炎、寻常天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、光线性皮肤病(例如，慢性光化性皮炎、多形性光疹和日光型荨麻疹)、扁平苔癣、结节性痒疹、斑秃、良性家族性天疱疮、嗜酸性脓疱性毛囊炎、化脓性汗腺炎和硬皮病。环孢霉素A也被用于兽用皮肤病学中；特别地，已经报道[Kovalik等，TheVeterinaryJournal,2012,193,317-325]可用于治疗猫和狗的异位性皮炎、皮脂腺炎、天疱疮和红斑狼疮、水疱性皮肤红斑狼疮和皮肤反应性组织细胞增多症。Palmeiro[Vet.Clin.SmallAnim.,2013,43,154-171]已经报道了环孢霉素A的进一步兽用皮肤病适应症，即，在猫和狗的变应性皮炎、嗜酸性肉芽肿综合症、异位性皮炎、肛周瘘、皮脂腺炎、落叶型天疱疮和红斑狼疮、幼年蜂窝组织炎、水疱性皮肤红斑狼疮、多形性红斑、盘状红斑性狼疮、无菌性结节性脂膜炎、跖骨瘘、肉芽肿毛囊炎和疖病、鼻动脉炎、鼻人中溃疡性皮肤病、面部皮炎、无菌性肉芽肿或脓性肉芽肿综合症、粒状毛囊炎(mularfolliculitis)、斑秃、假性斑秃、皮肤反应性组织细胞增多症、猫浆细胞性爪部皮炎、血管炎和缺血性皮肤病。由于它的免疫抑制活性，特别是由于它作为神经钙调蛋白抑制剂的活性，环孢霉素A还可以用于治疗白癜风，其中的一类药物已经在白癜风患者的感染区域的色素再生中表现出有希望的结果[Caridi等,TopicalCalcineurinInhibitorsintheTreatmentofVitiligoinBitiligoManagementandTherapy,KellyKyunHwaParkEd.,2001]。环孢霉素A在水中表现出非常差的溶解性，因此，开发了用于口服和用于注射的混悬剂和乳剂形式，例如，(诺华制药)。然而，全身性疗法，例如口服和静脉内给药，具有产生显著副作用的缺点。因此，期望具有适合环孢霉素A的局部给药的局部环孢霉素A制剂，特别是允许位点特异性递送至皮肤。这种药物的局部递送的主要挑战是它的水溶性差、高分子量和受限的皮肤渗透性。已经公开了含有环孢霉素A、甘油、蓖麻油、聚山梨醇酯80、卡波姆共聚物A和水的眼药乳剂[US8,642,556B2；US8,629,111B2；US8,618,064B2；US8,633,162B2；US8,648,048B2；以及US8,685,930B2]，它们中一个以商标市场化。然而，这些乳剂中环孢霉素A的浓度不大于0.1重量％。如US5,891,846中所公开的，可以通过使用多元羧酸的多烷基酯，如己二酸、庚二酸、壬二酸、癸二酸和邻苯二甲酸二烷基酯来配制包含0.1重量％至10重量％的较高浓度的环孢霉素A的局部组合物。然而，制造这些制剂需要使用复杂的设备和/或工艺。因此，本领域需要进一步开发包含环孢霉素A，特别是能够将环孢霉素A局部递送至皮肤间隙(skincompartment)、能够含有高浓度的环孢霉素A、具有高稳定性的局部组合物。还期望这些组合物的制备避免使用毒性有机溶剂或复杂的技术。
技术实现思路
专利技术人已经惊奇地发现，包含聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1-4烷基半酯、中链甘油三酯、挥发性醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、能够溶解所述共聚物的非挥发性有机溶剂、以及HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物的微乳能够含有高浓度的环孢霉素A。这些微乳稳定并且适合局部施用。已经证明本专利技术的微乳具有优于现有技术的其它制剂的若干优点，例如，改善的药物溶解性、皮肤生物粘附性能、物理和化学稳定性、经皮吸收、自发形成、易于制造和放大以及适合制备适合喷涂的配方。上述微乳能够解决与环孢霉素A的其它组合物有关的全部或部分的缺点，例如，长期稳定性低、包封效力低、药物溶解性差、经皮吸收低、全身性吸收、需要使用毒性有机溶剂或复杂的技术的成本和复杂制备工艺。本专利技术的实施例显示，本专利技术的微乳在物理稳定性(特别是用于保持微乳性能)和化学稳定性(特别是避免环孢霉素A降解)两个方面在加速储存条件下具有高稳定性，并且能够将环孢霉素A局部递送至皮肤筋膜。在第一方面，本专利技术涉及一种局部药物微乳，包含：(a)相对于所述微乳的总重量，0.1％w/w至10％w/w的环孢霉素A，(b)聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1-4烷基半酯，(c)除2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂以外的能够溶解组分(b)的非挥发性有机溶剂，(d)挥发性醇，(e)2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，(f)中链甘油三酯，(g)HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物，(h)任选的水，以及(i)任选的三乙酸甘油酯。在第二方面，本专利技术涉及一种在第一方面中所述的局部药物微乳的制备方法，包括：(i)制备包含环孢霉素A和中链甘油三酯的均匀混合物，(ii)制备包含聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的半C1-4烷基酯、挥发性醇和除2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂以外的非挥发性有机溶剂的均匀溶液；(iii)在搅拌下将步骤(ii)中得到的溶液加入到步骤(i)中得到的混合物中，(iv)向步骤(iii)中得到的混合物中加入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、HL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种局部药物微乳，包含：(a)相对于所述微乳的总重量，0.1％w/w至10％w/w的环孢霉素A，(b)聚(甲基乙烯基醚‑共‑马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1‑4烷基半酯，(c)除2‑(2‑乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂以外的能够溶解组分(b)的非挥发性有机溶剂，(d)挥发性醇，(e)2‑(2‑乙氧基乙氧基)乙醇，(f)中链甘油三酯，(g)HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物，(h)任选水，以及(i)任选三乙酸甘油酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.04 EP 16382001.21.一种局部药物微乳，包含：(a)相对于所述微乳的总重量，0.1％w/w至10％w/w的环孢霉素A，(b)聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1-4烷基半酯，(c)除2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂以外的能够溶解组分(b)的非挥发性有机溶剂，(d)挥发性醇，(e)2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，(f)中链甘油三酯，(g)HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物，(h)任选水，以及(i)任选三乙酸甘油酯。2.根据权利要求1所述的局部药物微乳，其中，组分(b)是PVM/MA共聚物的正丁基半酯。3.根据前述权利要求中任意一项所述的局部药物微乳，其中，组分(c)是丙二醇。4.根据前述权利要求中任意一项所述的局部药物微乳，其中，组分(d)是乙醇。5.根据前述权利要求中任意一项所述的局部药物微乳，其中，组分(f)是辛酸/癸酸甘油三酯。6.根据前述权利要求中任意一项所述的局部药物微乳，其中，组分(g)为聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯80与聚山梨醇酯20的混合物。7.根据前述权利要求中任意一项所述的局部药物微乳，其中，相对于所述微乳的总重量，组分(a)以1％w/w至7％w/w的浓度，优选以1.5％w/w至5％w/w的浓度，更优选以2％w/w至5％w/w的浓度存在。8.根据前述权利要求中任意一项所述的局部药物微乳，包含：(a)1％w/w至7％w/w的环孢霉素A，(b)0.02％w/w至5％w/w的聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1-4烷基半酯，(c)5％w/w至15％w/w的除2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂以及三乙酸甘油酯以外的能够溶解组分(b)的非挥发性有机溶剂，(d)0.05％w/w至15％w/w的挥发性醇，(e)20％w/w至25％w/w的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，(f)2％w/w至30％w/w的中链甘油三酯，(g)10％w/w至50％w/w的HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物，(h)任选15％w/w至25％w/w的水，以及(i)任选10％w/w至20％w/w的三乙酸甘油酯，其中，w/w是相对于所述微乳的总重量的各个组分的重量。9.根据权利要求8所述的局部药物微乳，包含：(a)1％w/w至7％w/w的环孢霉素A，(b)0.02％w/w至5％w/w的聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1-4烷基半酯，(c)5％w/w至15％w/w的除2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂和三乙酸甘油酯以外的能够溶解组分(b)的非挥发性有机溶剂，(d)5％w/w至15％w/w的挥发性醇，(e)20％w/w至25％w/w的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，(f)10％w/w至30％w/w的中链甘油三酯，(g)10％w/w至20％w/w的HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物，以及(i)10％w/w至20％w/w的三乙酸甘油酯，其中，w/w是相对于所述微乳的总重量的各个组分的重量。10.根据权利要求1至8中任意一项所述的局部药物微乳，包含：(a)1％w/w至7％w/w的环孢霉素A，(b)0.02％w/w至5％w/w的聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)共聚物的C1-4烷基半酯，(c)5％w/w至15％w/w的除2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和HLB值为10至18的表面活性剂以外的能够溶解组分(b)的非挥发性有机溶剂，(d)1％w/w至10％w/w的挥发性醇，(e)20％w/w至25％w/w的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，(f)2％w/w至10％w/w的中链甘油三酯，(g)30％w/w至50％w/w的HLB值为10至18的表面活性剂或表面活性剂混合物，以及(h)15％w/w至25％w/w的水，其中，w/w是相对于所述微乳的总重量的各个组分的重量。11.根据权利要求10所述的局部药物微乳，包含：(a)1％w/w至5％w/w的环孢霉素A，(b)0.02％w/w至5％w/w的PVM/MA共聚物的正丁基半酯，(c)5％w/w...

【专利技术属性】
技术研发人员：希沙姆·H·A·萨尔曼，艾琳·爱斯帕萨加泰兰，本杰明·桑托斯洛博，努里亚·卢池，
申请(专利权)人：斯佩瑞姆巴艾美德公司，白鸥南普拉斯公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES