含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途技术

含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途，所述含邻氨基杂芳环炔基的化合物的结构如式(I)所示，所述式(I)化合物具有FGFR和RET双靶抑制活性高，并且KDR活性相对较低的优点，而且所述式(I)化合物在人肺癌NCI‑H1581及胃癌细胞株SNU16及RET依赖性敏感细胞株BaF3‑CCDC6‑Ret及突变型均显示出了很强的抑制活性，通过药代数据表明所述含邻氨基杂芳炔基的化合物具有成药性，且在长期的动物药效模型上表现相关的明显抑制相关肿瘤的生长，在药效剂量下，动物状态好。

【技术实现步骤摘要】
含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosineKinase,RTKs)是一类跨膜酶联受体，它们的过度表达或过度激活与肿瘤的发生发展密切相关。其中成纤维生长因子受体(FibroblastGrowthFactorReceptors,FGFRs)和RET(RearrangedduringTransfection)原癌基因编码的RET蛋白就是RTK超家族的重要成员，是肿瘤治疗的重要靶标。FGFRs主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，(TurnerN.,GroseR.,Fibroblastgrowthfactorsignalling:fromdevelopmenttocancer,NatureReviewsCancer.(2010)10:116-129.DieciM.V.,ArnedosM.,AndreF.,SoriaJ.C.,FibroblastGrowthFactorReceptorInhibitorsasaCancerTreatment:Fr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药：其中：R为氨基，所述氨基任选地被烷基或改性烷基中的一种或一种以上取代；M为C或N，当M为N时，R2不存在；R1选自-H、-N(Q1)(Q2)、氨基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、烷基或改性烷基；R2选自-H、-N(Q1)(Q2)、氨基、卤素、羟基、氧代基团、芳基、杂芳基、烷基或改性烷基；R3选自-H、卤素、氰基、烷基或改性烷基；R4选自-(CH2)nN(R7)(R8)、-NHR9、-OR9或改性烷基；R7、R8与相连的N原子形成杂芳环；R9选自-H、芳基或杂芳基；所述Q1、Q2各自独立地选自-H、芳基、烷基或改性烷基，且Q1和Q2中至少有一个为芳基；所述芳基、杂芳基、杂芳环各自独立地任选地被选自卤素、氧代基团、烷基或改性烷基中的一种或一种以上取代；所述烷基为具有1～6个碳原子的饱和脂肪族直链或支链的烷基；所述改性烷基为烷基的任意碳(伯、仲、叔或季碳基团)被选自-O-、-OH、-(C＝O)-、卤素、伯氨基、仲氨基、叔氨基、环烷基、亚环烷基、杂环基、亚杂环基中的一种或一种以上基团置换所得的基团，所述改性烷基具有1～6个碳原子，其碳碳单键任选独立地被碳碳双键或碳碳三键置换；所述卤素各自独立地选自F、Cl、Br、I；所述芳基为5～10元单环或稠合双环；所述杂芳基或杂芳环为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的5～10元芳香单环或稠合双环；所述环烷基为饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂环；所述亚环烷基为饱和或不饱和的3～10元单环或多环亚脂环；所述杂环基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂杂环；所述亚杂环基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环亚脂杂环；所述n为0～3；优选地，所述医药上可接受的盐为：盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，所述前药为：式(I)化合物的酯化合物、酰胺化合物、碳酰胺化合物等。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：所述烷基为具有1～6个碳原子的饱和脂肪族直链或支链的烷基，优选具有1～4个碳原子，更优选为1-3个碳原子，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；所述改性烷基为含有选自-O-、-COO-、-CONH-、-CH＝CH-、C≡C、卤素、羟基、羧基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、环烷基、杂环基、亚杂环基中的一中或一种以上基团的基团；所述芳基为6～10元单环或稠合双环，优选为6～8元；所述杂芳基或杂芳环为环上含有N、O、S中1～3个杂原子的6～10元单环或稠合双环，优选为6～8元；所述环烷基为饱和或不饱和的3～6元单环或多环；所述亚环烷基为饱和或不饱和的3～6元单环或多环；所述杂环基为环上含有选自N、O、S中1～3个杂原子的4～7元单环或多环杂环，优选为4～6元；所述亚杂环基为环上含有选自N、O、S中1～3个杂原子的4～7元单环或多环亚杂环，优选为4～6元；所述n为0～1。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：R为氨基；M为C或N，当M为N时，R2不存在；R1选自：-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、卤素、羟基、氰基、任选地被1-5个卤素取代的C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、甲氨基C1-C6烷基、二甲氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、C6-C10芳基、5-8元杂芳基或4-7元杂环基；R2选自-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、卤素、羟基、氧代基团、任选地被1-5个卤素取代的C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、甲氨基C1-C6烷基、二甲氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基或4-7元杂环基；所述Q1、Q2各自独立地选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烯酰基或苯基，且Q1和Q2有至少有一个为苯基，所述苯基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上取代基取代；所述Q1’、Q2’各自独立地选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基或C1-C6烯酰基；R3选自-H、卤素、氰基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；R4选自-(CH2)nN(R7’)(R8’)、-NHR9’或-OR9’；其中，n为0或1；R7’和R8’各自独立地选自-H、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者，R7’和R8’与相连的N原子可以形成5-10元杂芳环或4-10元杂环；R9’选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基；所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基、5-10元杂芳环、4-10元杂环各自独立地任选被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；所述5-10元杂芳基、4-7元杂环基、5-10元杂芳环、4-10元杂环各自独立地含有1～3个选自N、O、S中的杂原子；优选地，所述C6-C10芳基任选被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，耿美玉，任文明，丁健，官晓聪，艾菁，彭霞，刘杨，戴阳，王浪，曾丽敏，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31