紫苏烯及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种紫苏烯及其类似物的制备方法。本发明专利技术的制备方法以式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物为原料，在Li2CuCl4和溶剂的存在下发生分子间反应得式Ⅰ所示化合物；本发明专利技术的制备方法解决了现有制备方法中合成紫苏烯收率不高的问题，可以实现规模化生产，为发挥其广泛医药研究价值以及作为反应底物合成其他化合物有着重要的意义。

Preparation of perilla and its analogues

The invention belongs to the field of medicine and chemical engineering, and in particular relates to a preparation method of perilla and its analogues. The preparation method of the present invention takes formula III compound and formula IV compound as raw materials, and intermolecular reaction takes place in the presence of Li2CuCl4 and solvent to obtain the compound shown in formula I; the preparation method of the present invention solves the problem of low yield of perillane synthesis in the existing preparation method, realizes large-scale production and extends its medicines. It is of great significance to study the value and synthesize other compounds as reaction substrates.

【技术实现步骤摘要】
紫苏烯及其类似物的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种紫苏烯及其类似物的制备方法。
技术介绍
紫苏烯(Perillene)是一种结构典型的3-取代呋喃型萜烯类化合物，最早由日本科学家Konda,H.等人于1919年从紫苏属植物PerillacitriodoraMakino中分离得到(Kondo,H.；Yamaguchi,S.J.Pharm.Soc.Japan.1919,446,263-275)，之后又陆续从Lasius(Dendrolasius)fuliginosusLatr.蚂蚁体内(Bernardi,R.；Cardani,C.；Ghiringhelli,D.；etal.；TetrahedronLett.1967,8,3893-3896)及多种植物部位分离得到。到目前为止，文献中鲜有关于紫苏烯药理活性及应用的相关报道，Howse,P.E.等人发现紫苏烯是某些蚂蚁物种(Longhurst,C.；Baker,R.；Howse,P.E.Experientia1979,35,870-872)和其他昆虫(Moiseenkov,A.M.；Lebedeva,K.V.；Czeskis,B.A.UspekhiKhimii1984,53,1709)的信息素。2009年太极集团重庆涪陵制药厂对其进行了研究并申请了相关专利，申请号为200910104602.0的专利公布了一种紫苏烯在制备抗炎药物中的用途，该专利中公开了紫苏烯作为抗炎活性成分对小鼠耳壳巴豆油致炎有显著的抑制作用。申请号为200910104601.6的专利公布了紫苏烯在制备促进肠蠕动作用药物中的用途及组合物，具有促进膀蠕动作用的药物组合物包括重量比为3-5：5-3的紫苏烯和紫苏醛。申请号为200910104603.5的专利公布了紫苏烯在制备抗菌药物中的用途，实验发现紫苏烯对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有显著抑制作用。2015年版《中华人民共和国药典》中规定，作为藿香正气口服液中的主要成分之一，紫苏叶油中紫苏烯含量不得少于20％。作为一种广泛存在于动植物中的挥发油成分，紫苏烯的含量少、沸点低，提取操作并不容易，而通过化学合成方法则是有效获取紫苏烯的重要途径。自上世纪六十年代Thomas,A.F.等人首次实现紫苏烯的化学合成(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1968,1657-1659)以来，关于其化学合成方法的系统研究文献中并不多见。这些合成方法可以分为两种：第一种是由呋喃衍生物的前体出发合成紫苏烯，另一种则是由官能团化的前体出发通过构建呋喃环实现紫苏烯的合成。第一种方法中，基于紫苏烯的C10结构，通常采用C4+C6的砌块法(Tetrahedron1990,46,1199-1210)、C5+C5砌块法(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1968,1657-1659；J.Org.Chem.1979,44,2807-2808；TetrahedronLett.1982,23,3115-3118；J.Org.Chem.1983,48,1106-1107；J.Org.Chem.1983,48,4572-4580；Russ.Chem.Bull.1989,38,131-134)或C7+C3砌块法(LiebigsAnn.1995,1849-1853)的合成策略；第二种方法中，呋喃环的构建则通常采用共轭烯酮缩硫醛(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1982,1055-1056；J.Org.Chem.1984,49,3819-3824)或共轭烯酮硫醚(J.Am.Soc.Chem.1973,95,250-252)与硫叶立德的串联重排反应、1,3-共轭二烯与单线态O2的光环化反应(TetrahedronLett.1976,17,391-394)、分子内内酯化反应再还原(Synth.Commun.1976,6,331-337；TetrahedronLett.1977,18,2869-2872；LiebigsAnn.1986,226-233)、分子内缩醛化反应再脱水(Biosci.Biotech.Biochem.1992,56,1888-1889)、分子内自由基环化反应(Chem.Lett.1988,371-372)、二烯醇酯阴离子的氧化再环化(Heterocycles1978,10,87-91.)或三氯乙基炔丙基醚的还原环化反应(Org.Lett.2002,4,1387-1389)实现。相对于呋喃环合成过程的复杂性，采用基于呋喃结构发展紫苏烯的合成则具有简洁高效且原料易得的特点。虽然如此，目前所采用的构筑紫苏烯C6侧链的方法往往存在产率低、过程复杂、选择性低等不足。因此，鉴于紫苏烯丰富的药理活性和在药物中的重要应用，发展该化合物便捷、高效的化学合成方法具有重要的商业价值。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种紫苏烯及其类似物的制备方法。本专利技术的制备方法解决了现有制备方法中合成紫苏烯收率不高的问题，为发挥其广泛医药研究价值以及作为反应底物合成其他化合物有着重要的意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：紫苏烯及其类似物Ⅰ的制备方法，以式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物为原料，在Li2CuCl4和溶剂的存在下发生分子间反应得式Ⅰ所示化合物；反应式如下：式Ⅰ中R1和R2各自独立选自：H，C1-C10烷基、C2-C15烯基、取代或未取代的苯基；取代基团选自OR4，R4选自：H或C1-C6烷基；R3选自：C1-C6烷基、苄基。作为优选，R1和R2各自独立选自：H，C1-C6烷基、4-甲基戊-3-烯基、4,8-二甲基壬-3,7-二烯基或苯基一种；R3选自：甲基或苄基。进一步，式Ⅳ化合物与Li2CuCl4在溶剂中0℃下反应0.5～1.2h后，再与式Ⅲ化合物发生反应，得式Ⅰ所示化合物。进一步，式Ⅳ化合物与Li2CuCl4的摩尔比为1：0.06～0.12。作为一种优选，式Ⅳ化合物与Li2CuCl4的摩尔比为1：0.1。作为优选，所述式III化合物由式II化合物在THF中与镁屑反应制备得到。具体的，所述制备方法包括以下步骤：1)以式Ⅱ化合物和镁屑为原料在溶剂的存在下制备含有式Ⅲ化合物的反应液；2)步骤1)得到的反应液中的式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在Li2CuCl4存在下发生分子间反应得式Ⅰ所示化合物。进一步，步骤1)中式Ⅲ化合物的制备方法为：式Ⅱ化合物与镁屑在单质碘、1,2-二溴乙烷和溶剂的存在下发生反应生成含有式Ⅲ化合物的反应液。进一步，式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为1：0.65～0.85。作为一种优选，式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为1：0.65～0.75。进一步，上述溶剂为THF。影响紫苏烯收率的因素主要是格氏试剂的自身偶联副反应的存在，申请人在对制备格氏试剂过程中的溶剂和反应体系温度进行了研究，溶剂中尝试用包括Et2O，DME和THF的试剂作为反应溶剂。尝试用Et2O作为反应体系溶剂是由于乙醚的沸点是35℃左右，反应体系的温度将会控制在35℃以下，避免了温度过高引起氯代物自身偶联副反应的发生，但是很遗憾，用乙醚作溶剂时，反应并未发生；尝试用DME作为反应体系溶剂是因为其沸点与THF较为接近，且同为醚类溶剂，可能会阻碍氯代物自身偶联副反应的发生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.紫苏烯及其类似物Ⅰ的制备方法，其特征在于，以式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物为原料，在Li2CuCl4和溶剂的存在下发生分子间反应得式Ⅰ所示化合物；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.紫苏烯及其类似物Ⅰ的制备方法，其特征在于，以式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物为原料，在Li2CuCl4和溶剂的存在下发生分子间反应得式Ⅰ所示化合物；反应式如下：其中R1和R2各自独立选自：H，C1-C10烷基、C2-C15烯基、取代或未取代的苯基；取代基团C1-C6烷氧基；R3选自：C1-C6烷基、苄基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物与Li2CuCl4在溶剂中0℃下反应0.5～1.2h后，再与式Ⅲ化合物发生反应，得式Ⅰ所示化合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物与Li2CuCl4的摩尔比为1：0.06～0.12。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)以式Ⅱ化合物和镁屑为原料在溶剂的存在下制备含有式Ⅲ化合物的反应液；2)步...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫东，孙亚男，何玲，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50