This application involves virus replication inhibitors. The present invention relates to a series of new compounds for the prevention or treatment of viral infections in animals by the use of the new compounds, and to the use of the new compounds as medicines, preferably for the treatment or prevention of viral infections, in particular RNA viral infections, especially those belonging to the family Flaviviridae. And, in particular, dengue virus infection drugs. The invention also relates to pharmaceutical compositions or combinations of the new compounds, relating to the compositions or preparations used as medicines, preferably for the prevention or treatment of viral infections. The invention also relates to a method for preparing the compounds.
【技术实现步骤摘要】
病毒复制抑制剂本申请是申请日为2012年9月26日、申请号为“201280057716.4”、专利技术名称为“病毒复制抑制剂”的中国专利申请的分案申请,原申请是国际申请PCT/EP2012/069007的中国国家阶段申请。
本专利技术涉及一系列新的化合物,通过使用所述新的化合物在动物中预防或治疗病毒感染的方法,以及涉及所述新的化合物用作药物,更优选地用作治疗或预防病毒感染、特别是RNA病毒感染、更特别是属于黄病毒科(Flaviviridae)之病毒的感染、并且更特别是登革热病毒(Denguevirus)感染的药物。本专利技术还涉及所述新的化合物的药物组合物或组合制剂,涉及所述组合物或制剂用作药物,更优选地用于预防或治疗病毒感染。本专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法。
技术介绍
黄病毒(flavivirus)通过蚊子或蜱(tick)传播,其在人中造成威胁生命的感染,例如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热(Dengue)的四种虽不同但密切相关的血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革热流行于全世界大多数热带和亚热带地区,主要是在城区和半城区。根据世界卫生组织(WHO),25亿人(其中有10亿儿童)面临DENV感染的风险(WHO,2002)。估计全世界每年发生五千万至1亿例登革热[denguefever,DF]、五十万例严重的登革热疾病(即,登革出血热[denguehemorrhagicfever,DHF]和登革休克综合征[dengueshocksyndrome,DSS])以及超过20,000例死亡。在流行区,DHF已成为儿童住院和 ...
【技术保护点】
1.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药,其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染,
【技术特征摘要】
2011.09.26 GB 1116559.4;2011.09.26 US 61/626,4101.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药,其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染,其中:-每条虚线代表任选的双键,其中最多6条不相邻的虚线可形成双键;-X1、X2、X3、X5、X6、X7和X8各自独立地选自:CR3、N、NR4、O和S;-X4和X9各自独立地选自:C、CH和N;-X10选自:C、CH和N;其中,X1至X10中至少5个选自CR3、C和CH;并且X1至X10中至少一个是杂原子;-p为0、1或2;-q为0、1或2;-环B选自芳基和杂环,其中所述芳基和杂环任选地被一个、两个或三个Z1a所取代;-R1选自:烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1b所取代;-R2选自:氢、-C(O)Z3、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1c所取代;-每个R3独立地选自:氢和Z1;-每个R4独立地选自:氢、羟基、巯基、-S(=O)Z2、-S(=O)2Z3、-S(=O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(=O)Z3、-C(=O)OZ2、-C(=O)NZ4Z5、-C(=O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH、-C(O)O烷基和-N(CH3)2、-NH2、-NH-C(=O)O-C1-4烷基、-O-烷基;-Z1、Z1a、Z1b和Z1c各自独立地选自:卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(=O)Z3、=O、-SZ2、=S、-S(=O)Z2、-S(=O)2Z3、-S(=O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(=O)2Z2、-NZ4C(=O)Z2、-NZ4C(=O)-OZ2、-NZ4C(=O)NZ4Z5、氰基、-C(=O)Z3、-C(=O)OZ2、-C(=O)NZ4Z5、-C(=O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(=O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-烷基;-每个Z2独立地选自:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、二氟甲基、-O-烷基、-OCF3、-S(=O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4烷基、-NH2和-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基以及哌嗪基;-每个Z3独立地选自:羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH、-NH2和-N(CH3)2;-Z4和Z5各自独立地选自:氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH或-NH2;并且其中Z4和Z5可以一起形成(5元、6元或7元)杂环,其任选地被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH或-NH2所取代。2.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药,其用作药物,其中:-每条虚线代表任选的双键,其中最多6条不相邻的虚线可形成双键;-X1、X2、X3、X5、X6、X7和X8各自独立地选自:CR3、N、NR4、O和S;-X4和X9各自独立地选自:C、CH和N;-X10选自:C、CH和N;其中X1至X10中至少5个选自CR3、C和CH,并且X1至X10中至少一个是杂原子;-p为0、1或2;-q为0、1或2;-环B选自芳基和杂环,其中所述芳基和杂环任选地被一个、两个或三个Z1a所取代;-R1选自:烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1b所取代;-R2选自:氢、-C(O)Z3、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基任选地被一个两个或三个Z1c所取代;-每个R3独立地选自:氢和Z1;-每个R4独立地选自:氢、羟基、巯基、-S(=O)Z2、-S(=O)2Z3、-S(=O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(=O)Z3、-C(=O)OZ2、-C(=O)NZ4Z5、-C(=O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH、-C(O)O烷基和-N(CH3)2、-NH2、-NH-C(=O)O-C1-4烷基、-O-烷基;-Z1、Z1a、Z1b和Z1c各自独立地选自:卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(=O)Z3、=O、-SZ2、=S、-S(=O)Z2、-S(=O)2Z3、-S(=O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(=O)2Z2、-NZ4C(=O)Z2、-NZ4C(=O)-OZ2、-NZ4C(=O)NZ4Z5、氰基、-C(=O)Z3、-C(=O)OZ2、-C(=O)NZ4Z5、-C(=O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(=O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-烷基;-每个Z2独立地选自:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、二氟甲基、-O-烷基、-OCF3、-S(=O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4烷基、-NH2和-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基以及哌嗪基;-每个Z3独立地选自:羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH、-NH2和-N(CH3)2;-Z4和Z5各自独立地选自:氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代:烷基、烯基、炔基、羟基、=O、卤素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基或-NH2;并且其中Z4和Z5可以一起形成(5元、6元或7元)杂环,其任选地被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(=O)OH或-NH2所取代。3.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药,其中:-每条虚线代表任选的双键,其中最多6条不相邻的虚线可形成双键;-X1、X2、X3、X5、X6、X7和X8各自独立地选自:CR3、N、NR4、O和S;-X4和X9各自独立地选自:C、CH和N;-X10选自:C、CH和N;其中X1至X10中至少5个选自CR3、C和CH,并且X1至X10中至少一个是杂原子;-p为0、1或2;-q为0、1或2;-环B选自芳基和杂环,其中所述芳基和杂环任选地被一个、两个或三个Z1a所取代;-R1选自:烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基;并且其中所述烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1b所取代;-R2选自:氢、-C(O)Z3、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基;并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1c所取代;-每个R3独立地选自:氢和Z1;-每个R4独立地选自:氢、羟基、巯基、-S(=O)Z2、-S(=O)2Z3、-S(=O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(=O)Z3、-C(=O)OZ2、-C(=O)NZ4Z5、-C(=O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-...
【专利技术属性】
技术研发人员:多萝泰·巴迪奥,冈特·卡伦斯,卡伊·德尔迈尔,苏珊娜·卡普泰因,迈克尔·麦克诺顿,阿诺·马尔尚,约翰·奈茨,维姆·斯梅茨,穆罕默德·库卡尼,
申请(专利权)人:鲁汶天主教大学,
类型:发明
国别省市:比利时,BE
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