吲哚取代烷基胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种吲哚取代烷基胺类化合物及其用途，具体地，涉及一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
吲哚取代烷基胺类化合物及其用途
本专利技术属于药物化学和药物治疗领域，更具体地，本专利技术涉及一种吲哚取代烷基胺类化合物及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。
技术介绍
金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,SA)是世界范围内导致医疗保健相关感染最常见的病原体。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、脑膜炎、败血症、脓毒症等全身感染。SA的感染可分医院获得性感染和社区获得性感染，后者的发现更增加了这种致病菌潜在的生物危害性和引起感染爆发的可能性。近来，不仅发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)，还出现了极高耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)的MRSA；甚至出现了万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus,VISA)、糖肽类抗生素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediateStaphylococcusaureus,GISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus,VRSA)。因MRSA对多种抗菌药物耐药，导致感染治疗困难，病死率较高，濒临“无药可救”的状况，给临床治疗造成严重的困难。根据美国疾病预防控制中心(CentersforDiseaseControl,CDC)统计，每年大约有十万人因为感染MRSA而住院治疗，发展新的抗MRSA感染的抗菌药刻不容缓。综上所述，本领域迫切需要研发出新型的抗菌药物作用靶点和新型的抗细菌感染药物，尤其是抗金黄色色素合成的抗菌药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种吲哚取代烷基胺类化合物、其制备方法及在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。本专利技术第一方面，提供一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：式中：取代基G位于2～7位中任一位置；R1为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；R2选自下组：取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的-(C＝C)-p、或取代或未取代的C2-C6炔基，其中p为2-6的正整数；R3选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂芳环基、或取代或未取代的C6-C10芳环基；其中，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在另一优选例中，取代基G的位置在4、5、6或7位。在另一优选例中，取代基G的取代位置在7位。在另一优选例中，所述的C6-C10芳环基为苯基或萘基。在另一优选例中，所述R1为甲基。在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的-(C＝C)-p，其中p为2-5的正整数，较佳地p为2或3。在另一优选例中，所述R2为乙烯基或环丙基。在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C2-C6烯基，较佳地为取代或未取代的C2-C4烯基。在另一优选例中，所述R3为取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、取代或未取代的C6-C10芳环基，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、CF3、CHF2、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在另一优选例中，所述R3为取代的苯基，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、CF3、二氟甲基、氰基、甲酯基、硝基或苯基，较佳地为氟、氯、溴、CF3、甲酯基、甲氧基、乙氧基或苯基。在另一优选例中，所述式I化合物药学上可接受的盐为盐酸盐。在另一优选例中，所述式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自下组：在另一优选例中，所述式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自下组：化合物12、39、41、42、57或58，较佳地为化合物42。本专利技术第二方面，提供一种制备如权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，包括步骤：(a)式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物；和任选地，(b)由式I化合物生成式I化合物盐酸盐的步骤，其中，各R1、R2、R3的定义如权利要求1所述。本专利技术第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：(1)如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；和(2)药学上可接受的载体。本专利技术第四方面，提供一种抗菌药物，所述抗菌药物包括：(1)如本专利技术第一方面提供的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或如本专利技术第三方面提供的药物组合物；和/或(2)选自下组的药物：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、糖肽类、酰胺类、大环内酯类、四环素、磺胺类、喹诺酮类、硝咪唑类、或其组合。在另一优选例中，所述青霉素类选自下组：盘尼西林、甲氧西林、阿莫西林、氨苄西林、美罗培南、或其组合。在另一优选例中，所述头孢菌素类选自下组：头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、或其组合。在另一优选例中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自下组：阿莫西林克拉维酸钾和阿莫西林舒巴坦、或其组合。在另一优选例中，所述氨基糖苷类选自下组：丁胺卡那、庆大霉素、阿米卡星、链霉素、或其组合。在另一优选例中，所述酰胺类为氯霉素。在另一优选例中，所述糖肽类选自下组：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、达托霉素、或其组合。在另一优选例中，所述大环内酯类选自下组：红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素阿齐红霉素、罗红霉素、克拉霉素、或其组合。在另一优选例中，所述四环素选自下组：四环素、多西环素、土霉素米诺环素、替加环素、或其组合。在另一优选例中，所述磺胺类选自下组：磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、或其组合。在另一优选例中，所述喹诺酮类选自下组：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星氟罗沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星、莫西沙星、帕珠沙星、或其组合。在另一优选例中，所述硝咪唑类选自下组：甲硝唑、苯酰甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、或其组合。在另一优选例中，所述唑烷酮类为利奈唑胺。本专利技术第五方面，提供如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备选自下组的药物中的应用：(1)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂；和/或(2)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制剂；和/或(3)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物；和/或(4)如本专利技术第四方面所述的抗菌药物。本专利技术第六方面，提供一种非治疗性地抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成的方法，包括步骤：将本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与金黄色葡萄球菌接触，从而抑制金黄色色素的合成。在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：式中：取代基G位于2～7位中任一位置；R1为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；R2选自下组：取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的-(C＝C)-p、或取代或未取代的C2-C6炔基，其中p为2-6的正整数；R3选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂芳环基、或取代或未取代的C6-C10芳环基；其中，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述R1为甲基。3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述R2为取代或未取代的-(C＝C)-p，其中p为2-5的正整数。4.如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述R3为取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、取代或未取代的C6-C10芳环基，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、CF3、CHF2、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。5.如权利要求1所述的式I所示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，蓝乐夫，刘毅夫，陈菲菲，倪帅帅，李宝力，许晴，魏汉文，毛斐，朱进，
申请(专利权)人：华东理工大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31