一种卡巴他赛晶型HDC-1及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡巴他赛晶型HDC‑1，所述卡巴他赛晶型HDC‑1的X‑射线粉末衍射图谱特征峰2θ为7.8，8.5，10.3，10.9，11.8，13.3，13.8，14.7，15.3，15.5，15.9，16.3，17.3，17.7，17.9，18.6，20.1，20.5，21.5，23.1，25.5，27.5，29.4和32.0±0.2°。本发明专利技术卡巴他赛晶型HDC‑1具有稳定性好和易于工业化生产的优点。

A kappasai crystal HDC-1 and its preparation method

The invention discloses a kabatasite crystal type HDC_1. The characteristic peaks of the X_ray powder diffraction patterns of the kabataside crystal type HDC_1 are 7.8, 8.5, 10.3, 10.9, 11.8, 13.3, 13.8, 14.7, 15.3, 15.5, 15.9, 16.3, 17.3, 17.7, 17.9, 18.9, 18.6, 20.1, 20.5, 23.1, 25.5, 27.5, 29.4 and 32.0 degrees. . The kappasai crystal type HDC 1 has the advantages of good stability and easy industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种卡巴他赛晶型HDC-1及其制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种卡巴他赛的新晶型及其制备方法。
技术介绍
卡巴他赛，英文名为Cabazitaxel，化学名为4-乙酰氧基－2α-苯甲酰氧基－5β，20-环氧－1－羟基－7β，10β-二甲氧基－9－氧代－11－紫杉烯-13α-基醇的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基－2－羟基－3－苯基丙酸酯，是由法国Sanofi-aventis公司研发的一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，并于2010年6月在美国批准上市的治疗前列腺癌的药物，结构如式(I)所示：卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解聚，使微管稳定存在，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。卡巴他赛用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛注射液用于与泼尼松联合治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)患者。晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。已有文献报道的卡巴他赛晶型归纳起来大致有以下几类：溶剂化物、无水物、水合物和无定型物等。在卡巴他赛已知的晶型中，WO2005028462最早报道了晶型A，其是卡巴他赛的丙酮化物形式，该晶型的缺点是不稳定，容易部分脱除丙酮；随后中国专利CN101918385中报道了晶型B、C、D、E、F，均可以由晶型A转化而来。其中B晶型样品是A晶型样品在高温下脱丙酮得到的，C晶型样品是将A或B晶型样品在水中进行熟化处理，然后在保持低湿0-5％RH条件下，于50℃加热干燥而得到的；D晶型样品是A晶型样品在油中(特别是中性油，如：中链甘油三酸酯Miglyol)经加热处理转晶型所得；E晶型样品是A晶型样品在乙醇/水中熟化处理，然后高温脱除溶剂化所得；F晶型样品是将A晶型样品在乙醇/水等溶剂中经过熟化处理，然后在低湿条件下干燥去除溶剂得到的。同时中国专利CN101918385中还报道了乙醇的溶剂化物，不同晶型的B、D、E、F卡巴他赛，在乙醇蒸汽的饱和环境中，经过处理，分别得到乙醇溶剂化的B、D、E、F新晶型；该专利还报道了一水合物和二水合物的卡巴他赛，均由C晶型样品在不同的环境湿度下得到的。无定型卡巴他赛由中国专利CN102659722报道，根据该专利描述，无定型卡巴他赛可以由任意晶型的卡巴他赛通过溶解析晶的方法转化得到。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术申请人提供了一种卡巴他赛晶型HDC-1及其制备方法。本专利技术卡巴他赛晶型HDC-1具有稳定性好和易于工业化生产的优点。本专利技术的技术方案如下：一种卡巴他赛晶型HDC-1，所述卡巴他赛晶型HDC-1的X-射线粉末衍射图谱特征峰2θ为7.8，8.5，10.3，10.9，11.8，13.3，13.8，14.7，15.3，15.5，15.9，16.3，17.3，17.7，17.9，18.6，20.1，20.5，21.5，23.1，25.5，27.5，29.4和32.0±0.2°。一种所述卡巴他赛晶型HDC-1的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将任意晶型的卡巴他赛溶于乙腈中，加热至50～60℃，边搅拌边加入去离子水，之后降温至室温，之后置于0～4℃条件下静置析晶；(2)将经过步骤(1)制得的混悬液过滤、洗涤、干燥，得到所述卡巴他赛晶型HDC-1。所述乙腈相对于卡巴他赛的用量为10～20mL/g。所述去离子水相对于卡巴他赛的用量为10～15mL/g。步骤(2)中所述洗涤过程中所用洗涤剂为去离子水或去离子水浴乙腈的混合溶剂；所述干燥的温度为40～50℃。本专利技术有益的技术效果在于：本专利技术提供的卡巴他赛晶型HDC-1与已知专利文献报道的晶型相比在晶型稳定性方面有很大优势，而且该晶型的制备过程比较简单，对环境和设备没有苛刻的要求，可重复性好，因此利于工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1所得卡巴他赛晶型HDC-1的X-射线粉末衍射图谱；图2为本专利技术实施例1所得卡巴他赛晶型HDC-1的DSC图谱；图3为本专利技术实施例1所得卡巴他赛晶型HDC-1的TGA图谱。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。实施例1：将卡巴他赛2.0g溶于20mL乙腈中，在50℃下向其中缓慢滴加20mL去离子水，然后冷却至环境温度，在0℃静置48小时析出晶体，抽滤，用去离子水洗滤饼，之后在40℃的温度下真空干燥后得固体样品1.9g，纯度99.4％，GC检测乙腈残留为未检出，收率95.0％。实施例2将卡巴他赛5.0g溶于100mL乙腈中，在60℃下向其中缓慢滴加75mL去离子水，然后冷却至环境温度，在4℃静置48小时析出晶体，抽滤，用50％乙腈去离子水溶液洗滤饼，之后在50℃的温度下真空干燥后得固体样品4.7g，纯度99.6％，GC检测乙腈残留为未检出，收率94.0％。通过样品的X-射线粉末衍射谱图、DSC谱图和TGA图谱经对比研究，确定该化合物为卡巴他赛晶型HDC-1。实施例3将卡巴他赛20.0g溶于300mL乙腈中，在55℃下向其中缓慢滴加250mL去离子水，然后冷却至环境温度，在2℃静置48小时析出晶体，抽滤，用去离子水洗滤饼，之后在45℃的温度下真空干燥后得固体样品18.7g，纯度99.7％，GC检测乙腈残留为未检出，收率93.5％。通过样品的X-射线粉末衍射谱图、DSC谱图和TGA图谱经对比研究，确定该化合物为卡巴他赛晶型HDC-1。测试例：对实施例1所得产品进行性能测试，所得产品的X-射线粉末衍射图谱见图1，其中DSC图谱见图2，TGA图谱见图3，判定该化合物为卡巴他赛晶型HDC-1。由图1所示卡巴他赛晶型HDC-1的X-射线粉末衍射图谱，统计特征峰2θ，结果如表1所示。表1由图2可以看出，本专利技术HDC-1晶型的卡巴他赛，熔点为108.9℃，产品的分解温度为216.3℃，可以本专利技术晶型下的产品具有较好的热稳定性。由图3可以看出，本专利技术晶型下的卡巴他赛，失重3.61％的温度为96℃，这些失重可能由于产品中夹杂的空气、水分造成的，直至200℃以上分解，产品才有明显的失重，进一步说明本专利技术产品具有较好的热稳定性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡巴他赛晶型HDC‑1，其特征在于所述卡巴他赛晶型HDC‑1的X‑射线粉末衍射图谱特征峰2θ为7.8，8.5，10.3，10.9，11.8，13.3，13.8，14.7，15.3，15.5，15.9，16.3，17.3,17.7，17.9，18.6，20.1，20.5，21.5，23.1，25.5，27.5，29.4和32.0±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛晶型HDC-1，其特征在于所述卡巴他赛晶型HDC-1的X-射线粉末衍射图谱特征峰2θ为7.8，8.5，10.3，10.9，11.8，13.3，13.8，14.7，15.3，15.5，15.9，16.3，17.3,17.7，17.9，18.6，20.1，20.5，21.5，23.1，25.5，27.5，29.4和32.0±0.2°。2.一种权利要求1所述的卡巴他赛晶型HDC-1的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(1)将任意晶型的卡巴他赛溶于乙腈中，加热至50～60...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚喜，文佺佺，奚红亮，蔡强，汤伟彬，
申请(专利权)人：江苏红豆杉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32