经修饰的细胞毒素及其治疗用途制造技术

本公开一般性提供了可用于治疗癌症的化合物。在一些方面，本公开提供了经化学修饰以包括一个或多个包含疏水部分的模块的小分子细胞毒素。在一些实施方案中，本公开提供用含脂肪酸的模块化学修饰的小分子细胞毒素。在一些方面，本公开提供了包含此类经修饰的小分子细胞毒素和蛋白质的组合物，如药物组合物。在一些实施方案中，蛋白质是清蛋白或清蛋白模拟物。此外，本公开提供了这些化合物和组合物的各种用途。

Modified cytotoxin and its therapeutic use

This disclosure generally provides compounds that can be used for the treatment of cancer. In some aspects, the present disclosure provides small molecular cytotoxins chemically modified to include one or more modules containing hydrophobic portions. In some embodiments, the present disclosure provides small molecule cytotoxins chemically modified with fatty acid modules. In some aspects, the present disclosure provides compositions containing such modified small molecular cytotoxins and proteins, such as pharmaceutical compositions. In some embodiments, proteins are albumin or albumin mimics. In addition, the present disclosure provides various uses of these compounds and compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经修饰的细胞毒素及其治疗用途对相关申请的交叉引用本申请要求于2015年9月22日提交的美国临时申请号62/222,059的优先权的权益，其通过引用整体并入本文，如同在此阐述一样。专利
本公开一般性提供可用于治疗癌症的化合物。在一些方面，本公开提供了经化学修饰以具有一个或多个包含疏水部分的模块的小分子细胞毒素。在一些方面，本公开提供了包含此类经修饰的小分子细胞毒素和蛋白质，如清蛋白或清蛋白模拟物的组合物。此外，本公开提供了这些化合物和组合物的各种用途。专利技术背景癌症是指以恶性肿瘤或新生物的形成为特征的一组疾病，其涉及异常细胞生长并且具有侵入邻近组织并扩散到身体的其他部位的潜力。每年有超过1400万个新的癌症诊断。此外，癌症每年造成超过800万例死亡，约占全球所有死亡的15％。在发达国家，癌症占死亡的百分比甚至更高。多年来，癌症治疗已经显著改善。具体而言，已经发现增加数目的细胞毒剂。这些试剂通常通过杀死癌细胞起作用。但细胞毒剂对正常细胞也可以是有害的。因此，经历用此类试剂治疗的受试者经常遭受来自治疗的某些副作用。在某些情况下，副作用造成实质性风险，使得可能有必要递送非常有限量的细胞毒剂。因此，尽管普遍希望发现越来越有毒的化学治疗剂，但也期望开发将那些化合物选择性定向到癌细胞并远离正常细胞的新手段。已经使用各种策略来帮助将化学治疗剂选择性定向到癌细胞。例如，某些化合物依赖于被动靶向，其中化合物选择性针对癌细胞(例如，在实体瘤中)，这是由于事实上癌细胞倾向于比其他细胞更迅速分裂并因此对于某些生物构件具有更高的偏好。例如，吉西他滨(一种常用的细胞毒素)含有糖样模块(moiety)以及毒性有效负荷(5-氟尿嘧啶模块)。由于癌细胞对糖的需求可以比其他细胞更高，吉西他滨被动吸引到快速分裂的癌细胞，因为它看起来像糖分子。一旦在癌细胞处，吉西他滨就可以释放其毒性有效载荷。在一些其他情况下，靶向可以是主动的，其中细胞毒素剂包括选择性结合在某些癌细胞中过表达的蛋白质的模块。例如，培美曲塞包含模拟叶酸的模块，从而允许药物主动靶向过表达叶酸受体的癌细胞。此类被动和主动靶向已经允许开发越来越有毒的细胞毒剂，其相对于较早代的细胞毒素具有降低的副作用。即便如此，进展一直以来是缓慢的，并且将某些特征构建成细胞毒剂以使其能够选择性靶向癌细胞并且也以适合于递送的方式配制通常是不切实际的。因此，不断需要发现将细胞毒剂选择性定向到癌细胞的新方法。专利技术概述本公开提供了化合物和组合物，其可以以相对于其他非癌细胞减少的副作用将增加毒性的细胞毒素量递送至癌细胞(例如在实体瘤中)。在一些实施方案中，化合物是小分子细胞毒素的前药，使得前药允许对哺乳动物中实体瘤的细胞毒素的递送改善。本公开还提供了那些化合物和组合物用于治疗癌症的方法和用途。在第一方面，本公开提供了式(I)的化合物：A1-X1-X2-A2(I)其中：A1是有机基团，或是氢原子的亲水性基团；A2是细胞毒性药物模块，其具有不超过1600Da的分子量；X1是疏水性基团；并且X2是直接键、有机基团、或选自下组的杂原子基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-S-、-N＝、＝N-、-N(H)-、-N＝N-N(H)-、-N(H)-N＝N-、-N(OH)-、或-N(＝O)-。在一些实施方案中，A1是亲水性基团，诸如羧酸基团(-COOH)或其药学可接受盐。在一些实施方案中，细胞毒性药物模块是帕里他赛模块、多柔比星模块、或培美曲塞模块。在一些实施方案中，疏水性基团是C12-22亚烃基基团，其是任选取代的。在一些实施方案中，X2是有机基团，诸如羰基，即-C(＝O)-。在第二方面，本公开提供了下式的化合物：或其药学上可接受的盐。在第三方面，本公开提供了组合物(例如药物组合物)，其包含：前述方面的任何实施方案的化合物；和蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质是清蛋白或清蛋白模拟物。在第四方面，本公开提供了组合物(例如药物组合物)，其包含：第一或第二方面的任何实施方案的化合物；蛋白质，其中蛋白质是清蛋白或清蛋白模拟物；和载体，所述载体包括水；其中所述化合物和所述蛋白质彼此非共价缔合；并且其中化合物和蛋白质由载体溶剂化。在第五方面，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括对受试者施用任何前述方面的任何实施方案的化合物或组合物。在第六方面，本公开提供诱导癌细胞中的凋亡的方法，其包括使癌细胞与第一至第四方面中任一项的任何实施方案的化合物或组合物接触。在第七方面，本公开提供了用于抑制癌性肿瘤生长的方法，其包括使癌性肿瘤与第一或第二方面的任何实施方案的化合物接触。在第八方面，本公开提供了第一至第四方面中任一方面的任何实施方案的化合物或组合物作为药物的用途。在第九方面，本公开提供了第一至第四方面中任一方面的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗癌症的用途。在第十方面，本公开提供了第一至第四方面中任一方面的任何实施方案的化合物或组合物在制备药物中的用途。在第十一方面，本公开提供了第一至第四方面中任一方面的任何实施方案的化合物或组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在第十二方面，本公开提供了制备第一和第二方面的化合物以及第三和第四方面的组合物的方法。在附图、详细描述、权利要求书和摘要中提供了另外的方面和实施方案。附图简述提供以下附图以阐述本文公开的化合物、组合物、方法和用途的各种实施方案。提供附图仅用于阐述的目的，并非旨在描述任何优选的化合物或组合物或任何优选的方法或用途，或者充当对要求保护的专利技术的范围的任何限制的来源。图1显示了式(I)化合物的非限制性实例，其中化合物为帕里他赛，其经修饰以包含十八烷二酸(octadecanedioicacid)的酯。图2显示了PTX-FA/HAS配制剂的低温-TEM分析的显微照片。专利技术详述以下描述列举了本文公开的专利技术的各个方面和实施方案。具体的实施方案不意在限定本专利技术的范围。相反，实施方案提供了各种组合物和方法的非限制性实例，其包含在要求保护的专利技术的范围内。描述应从本领域普通技术人员的角度来阅读。因此，普通技术人员所公知的信息不一定包括在内。定义以下术语和短语具有以下所示的含义，除非在此另有规定。本公开可以采用在此未明确定义的其他术语和短语。此类其他术语和短语应该具有它们对于本领域的普通技术人员来说在本公开的上下文中将拥有的含义。在一些情况下，术语或短语可以以单数或复数来定义。在此类情况下，应理解的是，除非明确地相反指示，否则单数的任何术语可以包括其复数对应物，反之亦然。如本文所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代物。例如，提到“取代基”包括单个取代基以及两个或更多个取代基等。如本文所用，“例如”、“诸如”或“包含”意在介绍进一步阐明更一般性主题的实例。除非另外明确指出，否则仅提供此类实例作为用于理解本公开中示出的实施方案的辅助，并且不意味着以任何方式进行限制。这些短语也不表示对所公开的实施方案的任何种类的偏好。如本文所用，“烃”是指由碳和氢组成的有机基团，其可以是饱和或不饱和的，并且可以包括芳族基团。术语“烃基”是指一价或多价(例如二价或更高价)烃模块。在一些情况下，二价烃基称为“亚烃基(hydrocarbylene)”基团。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物A1‑X1‑X2‑A2  (I)其中：A1是有机基团；或A1是亲水性基团或氢原子；A2是细胞毒性药物模块，其具有不超过1600Da的分子量；X1是疏水性基团；并且X2是直接键、有机基团、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑S‑S‑、‑N＝、＝N‑、‑N(H)‑、‑N＝N‑N(H)‑、‑N(H)‑N＝N‑、‑N(OH)‑或‑N(＝O)‑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.22 US 62/222,0591.式(I)的化合物A1-X1-X2-A2(I)其中：A1是有机基团；或A1是亲水性基团或氢原子；A2是细胞毒性药物模块，其具有不超过1600Da的分子量；X1是疏水性基团；并且X2是直接键、有机基团、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-S-、-N＝、＝N-、-N(H)-、-N＝N-N(H)-、-N(H)-N＝N-、-N(OH)-或-N(＝O)-。2.权利要求1的化合物，其中A1是羧酸基团、羧酸阴离子、或羧酸酯。3.权利要求2的化合物，其中A1是羧酸基团。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述细胞毒性药物模块具有不超过1500Da、或不超过1400Da、或不超过1300Da、或不超过1200Da、或不超过1100Da、或不超过1000Da的分子量。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述细胞毒性药物模块是有机模块。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述细胞毒性药物模块是帕里他赛模块、依托泊苷模块、吉西他滨模块、环磷酰胺模块、苯丁酸氮芥模块、多柔比星模块、柔红霉素模块、5-氟尿嘧啶模块、更生霉素模块、氨磷汀模块、氟达拉滨模块、托泊替康模块、异环磷酰胺模块、长春新碱模块、卡铂模块、长春碱模块、伊马替尼模块、来那度胺模块、培美曲塞模块、阿比特龙模块、厄洛替尼模块、硼替佐米模块、奥沙利铂模块、甲氨蝶呤模块、卡非佐米模块、克里唑替尼模块、维莫德吉模块、帕纳替尼模块、tivozanib模块、卡博替尼模块、表柔比星模块、多西他赛模块、顺铂模块、艾瑞布林模块、伊沙匹隆模块、长春瑞滨模块、依维莫司模块、丝裂霉素C模块、舒尼替尼模块、伊立替康模块、亚叶酸钙模块、维甲酸模块、别嘌呤醇模块、门冬酰胺酶模块、苯达莫司汀模块、博来霉素模块、亚叶酸模块、卡培他滨模块、阿糖胞苷模块、达卡巴嗪模块、非格司亭模块、羟基脲模块、巯嘌呤模块、美司钠模块、丙卡巴肼模块、硫鸟嘌呤模块、以及前述任一项的药学可接受盐；在一些进一步的此类实施方案中，细胞毒性药物模块是选自下组的模块：帕里他赛模块、依托泊苷模块、吉西他滨模块、环磷酰胺模块、苯丁酸氮芥模块、多柔比星模块、柔红霉素模块、5-氟尿嘧啶模块、更生霉素模块、氨磷汀模块、氟达拉滨模块、托泊替康模块、异环磷酰胺模块、长春新碱模块、长春碱模块、伊马替尼模块、来那度胺模块、培美曲塞模块、阿比特龙模块、厄洛替尼模块、硼替佐米模块、甲氨蝶呤模块、卡非佐米模块、克里唑替尼模块、维莫德吉模块、帕纳替尼模块、tivozanib模块、卡博替尼模块、表柔比星模块、多西他赛模块、艾瑞布林模块、伊沙匹隆模块、长春瑞滨模块、依维莫司模块、丝裂霉素C模块、舒尼替尼模块、伊立替康模块、亚叶酸钙模块、或前述任一项的药学可接受盐。7.权利要求6的化合物，其中所述药物模块选自下组：帕里他赛模块、甲氨蝶呤模块、5-氟尿嘧啶模块、吉西他滨模块、培美曲塞模块以及前述任一项的药学可接受盐。8.权利要求7的化合物，其中所述药物模块是帕里他赛模块。9.权利要求8的化合物，其中所述帕里他赛模块是下式的模块：10.权利要求8的化合物，其中所述帕里他赛模块是下式的模块：11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X1是C12-22亚烃基(hydrocarbylene)，其是任选取代的。12.权利要求11的化合物，其中X1是C12-22亚烷基(alkylene)基团。13.权利要求12的化合物，其中X1是-(CH2)12-、-(CH2)14-、-(CH2)16-、-(CH2)18-、-(CH2)20-、或-(CH2)22-。14.权利要求13的化合物，其中X1是-(CH2)16-。15.权利要求14的化合物，其中X2是-C(＝O)-。16.权利要求1的化合物，其是下式的化合物：或其药学可接受盐。17.药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：CE考尔曼，MP汤普森，CLM勒古雅德，NC詹内斯基，PA伯廷，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，维拜尔控股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US