一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法技术

本发明专利技术属于新药研发技术领域，具体涉及一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法。本发明专利技术以氮化锆纳米颗粒为载体，采用巯丙基三甲氧基硅烷在其表面接枝巯基，然后进行氧化得磺酸化氮化锆纳米颗粒；本发明专利技术制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒可用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备心血管用药物达塞曲匹中间体环己基甲酸甲酯。本发明专利技术催化工艺绿色无污染，且目标产品收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法
本专利技术属于新药研发
，具体涉及一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法。
技术介绍
达塞曲匹(dalcetrapib)，是罗氏公司研发的胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂。研究表明动脉粥样硬化与低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)有关，可以提高HDL-C的浓度，改变动脉粥样硬化的病程。最初该药物由日本Tobacco公司研发，随后转让给罗氏公司共同开发，2015年临床研发由罗氏转让给了Dalcor公司，目前该药物处于三期临床阶段。达塞曲匹化学名为2-甲基硫代丙酸-S-2-[1-(2-乙基丁基)环己基甲酰胺基]-苯酯，分子量为389.59，分子式为C23H35NO2S，其化学结构式如(1)式所示：目前有多条路线合成达塞曲匹：路线1参考文献J.Med.Chem.2000,43,3566-3572路线2参考文献WO2009121788A1和WO2012035017A1路线3参考文献US2009240080A1上海医药工业研究院岑均达等人(中国医药工业杂志2013,44(5)：421-423)对上述几条路线优缺点进行了评述，并开发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：a）巯基接枝的氮化锆纳米颗粒的制备：100mmol巯丙基三甲氧基硅烷加入到200ml甲苯中，然后加入氮化锆纳米颗粒2‑5g，氮气氛围下搅拌回流16‑18h，过滤、甲苯淋洗、丙酮淋洗干燥得巯基接枝的氮化锆纳米颗粒；b）磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备：巯基接枝的氮化锆纳米颗粒置于丙酮中，滴加盐酸水溶液调节体系pH至3.0‑4.0，然后加入氧化剂升温至45‑50℃反应6‑8h，反应结束后降温至室温，过滤，纯化水洗涤至滤液酸度不再变化时，收集滤饼干燥得磺酸化氮化锆纳米颗粒。

【技术特征摘要】
1.一种磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：a）巯基接枝的氮化锆纳米颗粒的制备：100mmol巯丙基三甲氧基硅烷加入到200ml甲苯中，然后加入氮化锆纳米颗粒2-5g，氮气氛围下搅拌回流16-18h，过滤、甲苯淋洗、丙酮淋洗干燥得巯基接枝的氮化锆纳米颗粒；b）磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备：巯基接枝的氮化锆纳米颗粒置于丙酮中，滴加盐酸水溶液调节体系pH至3.0-4.0，然后加入氧化剂升温至45-50℃反应6-8h，反应结束后降温至室温，过滤，纯化水洗涤至滤液酸度不再变化时，收集滤饼干燥得磺酸化氮化锆纳米颗粒。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a）中氮化锆纳米颗粒的加入量为4.0g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b）所述氧化剂为双氧水溶液或高锰酸钾水溶液，进一步优选为浓度为30%wt的水溶液。4.一种权利要求1所述磺酸化氮化锆纳米颗粒的用途，其特征在于：用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环...

【专利技术属性】
技术研发人员：张淑华，陈向向，王尔若，高雪莲，孟震，
申请(专利权)人：张淑华，
类型：发明
国别省市：山东,37