一种胆汁酸修饰的口服颗粒制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域,具体涉及一种用于口服的表面修饰胆汁酸颗粒，颗粒内包载治疗药物的组成及制备方法。首先制备包载治疗药物的带正电荷的复合物，然后再用带有负离子的胆汁酸聚合物来偶联形成颗粒。本发明专利技术包括带有胆汁酸‑磷脂复合物插入到包裹的颗粒表面，形成胆汁酸修饰的颗粒。药物包裹的颗粒可以是脂质体，胶束，乳剂，微球，纳米粒等。口服体内后，由于肠肝循环的作用下，在肠道内选择性的吸收颗粒入血，可提高口服药物的生物利用度。药物包括基因、蛋白质，多肽，抗体，核酸，病毒，小分子药物。

【技术实现步骤摘要】
一种胆汁酸修饰的口服颗粒
本专利技术属于生物医药
，阐明了颗粒表面修饰胆汁酸的口服治疗组合物，包载的药经颗粒主要通过肠肝循环来吸收到体内。这些组合物包括阳离子复合物和含胆汁酸的阴离子复合物，它们通过静电相互作用耦合形成颗粒。这种颗粒内包药物外修饰胆汁酸。或者带有胆汁酸-磷脂复合物插入到包裹的颗粒表面形成胆汁酸修饰的颗粒。药物包裹的颗粒可以是脂质体，胶束，乳剂，微球，纳米粒等。这些组合物包含的治疗药物，如基因、蛋白质，多肽，抗体，小分子药物。
技术介绍
很多治疗药物口服给药后受到多种因素的限制，包括肠道通透性差，导致生物利用度低，对pH或温度不稳定导致药物的分解，有的药物被蛋白酶降解等，都阻碍了药物口服给药。一些慢性治疗药物如糖尿病药，抗癌药，神经病等药需要长期口服，如果制成注射剂会带来很多付作用和不方便。因此，急需开发一种可提高生物利用度，降低用药剂量，减少毒副作用，既经济又实惠的口服药物制剂。
技术实现思路
本专利技术提供了一种口服药物颗粒组合物，其中包含药物和胆汁酸或与阴离子聚合物共价结合的胆汁酸共轭物。核心复合物具有带正电荷，胆汁酸结合的阴离子聚合物具有带负电荷。阴离子聚合物和阳离子复合物通过静电耦合形成颗粒。本专利技术包括带有胆汁酸-磷脂复合物插入到含药物包裹的脂质体表面形成胆汁酸修饰的脂质体，载药物的颗粒可以是脂质体，胶束，乳剂，微球，纳米粒等组合物。附图说明：图1.是构成口服颗粒的成分和组合物的示意图。图2.胆汁酸-磷脂复合物插入颗粒中形成胆汁酸修饰颗粒图3.胆汁酸表面修饰基因包载的颗粒图4.胆汁酸表面修饰质粒包载的颗粒图5.牛磺胆汁酸修饰硫酸软骨素的反应式图6.硫酸软骨素和(左)硫酸软骨素与牛磺胆酸共价结合(右)的质子核磁共振谱。图7.电镜下阳离子复合物(左)，阴离子胆汁酸聚合物包裹颗粒(右)图8.牛磺胆汁酸修饰磷脂的反应式图9.电镜下脂质体(左)，胆汁酸-磷脂包裹的脂质体颗粒图10.颗粒大小随肝素-胆汁酸与质粒复合物比列变化而变化图11.颗粒电位随肝素-胆汁酸与质粒复合物比列变化而变化图12.口服和静脉Exendin-4胆汁酸包裹颗粒后的血药浓度图13.口服pGLP颗粒后体内血糖浓度图14.静脉注射pGLP颗粒后体内血糖浓度图15.口服pGLP颗粒后体重变化图16.静脉注射pGLP颗粒后体重变化图17.口服胆汁酸软骨素包裹的阿霉素颗粒给药后(10mg/kg)，肿瘤体积变化图18.口服胆汁酸肝素包裹的阿霉素颗粒给药后(10mg/kg)，肿瘤体积变化图19.口服胆汁酸肝素包裹的阿霉素颗粒给药后(10mg/kg)，相对体重变化图20.口服含胰岛素的胆汁酸修饰脂质体后胰岛素的血药浓度图21.口服含胰岛素的胆汁酸修饰脂质体后胰岛素的血糖浓度具体实施方式口服药物疗效低的主要原因是药物在肠壁上吸收差。胆汁酸转运蛋白是治疗药物吸收的重要载体，肝分泌的胆汁酸通过肠上皮细胞从回肠吸收，经门静脉，转运于肝。因此，表面修饰胆汁酸的载药颗粒，在体内具有较高的吸收。因为回肠末端的胆汁酸转运蛋白的作用下，促进药物颗粒吸收入血。牛磺胆酸(Taurocholicacid，TCA)是一种丰富的胆汁酸，约占人体肠道液的45％。TCA可作为治疗药物的载体，主要表现在回肠末端，通过末端胆汁酸转运蛋白使肠道细胞吸收最大化。因此，药物从回肠末端转运到门静脉并进入全身循环，可由胆酸载体牛磺胆酸来促进药物吸收。本专利技术公开了药物组合物，其中包含药物和阳离子基团的复合物，与共价结合的胆汁酸阴离子聚合物静电结合，形成包载药物的表面修饰胆汁酸的颗粒。形成的颗粒大小在10纳米到10微米之间，这些颗粒在回肠部位吸收入血液中。所阐述的治疗组合物至少含一胆汁酸结合的阴离子结构，而且通过阳离子基团与该阴离子基团静电作用结合，并且至少包含一种药物。所阐述的治疗组合物中包含胆汁酸-磷脂复合物，以便修饰脂质体插入磷脂双层中。组合物中胆汁酸的修饰使药物生物利用度得到了增加，为目前不能口服的药物，如阿霉素，顺铂，和紫杉醇等抗癌药物提供了口服的可能性。还为一些药物包括DNA、RNA、基因，寡核苷酸，蛋白质，多肽、疫苗、载体，病毒药物，开创了口服的可能性。本专利技术的组合物提供了一种口服技术平台。为肠道吸收差、不稳定，以及酶降解而不能口服的药，提供了口服给药的技术和方法。描述了药物治疗性组合物，包含包载药制成的核心复合物，其外表面具有正电荷。该组合物还含有胆汁酸或胆汁酸共轭物，其共价结合在阴离子聚合物上。该阴离子聚合物具有负电荷。在图一中得到了说明。这种药物可以是任何类型的药，包括核酸、基因、蛋白质、肽、病毒或小分子药物。在下面的实施例中，药物是基因、线性DNA、质粒DNA、RNA、RNAi或mRNA。治疗药物可能是一种蛋白质，如胰岛素、生长激素或促红细胞生成素，也可能是一种肽。也可能是一种小分子药物，如抗癌药物，包括阿霉素，顺铂或紫杉醇。也许可能是一种病毒，如流感病毒或肿瘤学腺病毒。核心复合物可包括单一阳离子药物或多种阳离子药物，或者包括两个或多个与此相关联的基团，使得该外表面具有正电荷。核心复合物可能包括阳离子聚合物如聚乙烯亚胺、鱼精蛋白和聚(赖氨酸)等如(图三和图四)。在实施例中，核心复合物包括阳离子脂质体和胆汁酸-磷脂修饰的脂质体(图二)。阴离子聚合物是一种高分子，在中性pH值的条件下带负电荷，如包括至少一个磺酸、羧酸聚合物、磷酸盐或磺胺类。天然阴离子聚合物如多糖包括葡聚糖硫酸酯、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、褐藻酸；核酸或DNA包括RNA，siRNA部分mRNA和ODN；或蛋白质如白蛋白。合成的阴离子聚合物如聚砜，聚(2-acylamido-2-methyl-1-propane磺酸(polyamps)，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(乙基丙烯酸)，聚(丙基丙烯酸酸)，聚(苯乙烯磺酸盐)、聚(磺)，聚(聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱磷酸)，或任何混合物或共聚物的上述聚合物。聚合物可以是直连的、块状的、枝连的聚合物。聚阴离子也可能是一个天然的或合成的聚合物的混合物，或两个或两个以上的任何类型的聚合物混合物。颗粒修饰部分可以胆汁酸或胆汁酸的共轭物，初级胆汁酸如胆酸、鹅去氧胆酸、次级胆汁酸如脱氧胆酸，石胆酸，熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸或，或任何类型的胆汁酸盐。在实施例中，胆汁酸是牛磺胆酸，甘氨胆酸、去氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸钠，或任何修饰的胆汁酸结合到参与胆汁酸转运蛋白，如蛋白。图三所示。左部分可以是质粒DNA，形成具有外部阳离子表面的核心复合体。核心的复合物的静电与阴离子聚合物共价结合成颗粒。在图中，右部分的一部分是BPEI，质粒DNA，如peegfp-n1，pglp-1，或pexendin-4，和胆汁酸的共轭基团的聚阴离子TCA是肝素。在图一中，详细描述了该制剂的各种成分，包括以胆汁酸或胆汁酸缀合物共价结合到阴离子聚合物上的核心复合体。胆汁酸或胆汁酸结合物和阴离子聚合物是通过共价键链接的。一种胆汁酸牛磺胆酸和阴离子聚合物是硫酸软骨素作为阴离子聚合物供价链接的。合成路线如图五所示。基因治疗组合物，包含一个基因与聚乙烯亚胺和肝素复合物。该组合物的外表面装饰了肝素-牛磺胆，含基因颗粒提高了口服吸收，主要是通过胆汁酸转运蛋白如(图三)。Ex本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗组合物，包含治疗药物的带正电荷核心复合物，和与带阴离子聚合物共价结合的胆汁酸或胆汁酸复合物，其中阴离子聚合物具有负电荷。带阴离子的聚合物胆汁酸与带正电的核心复合物静电耦合形成颗粒。或者是带有胆汁酸‑磷脂复合物，可插入到包裹的颗粒表面形成胆汁酸修饰的颗粒，药物包裹的颗粒可以是脂质体，胶束，乳剂，微球，纳米粒等。

【技术特征摘要】
1.治疗组合物，包含治疗药物的带正电荷核心复合物，和与带阴离子聚合物共价结合的胆汁酸或胆汁酸复合物，其中阴离子聚合物具有负电荷。带阴离子的聚合物胆汁酸与带正电的核心复合物静电耦合形成颗粒。或者是带有胆汁酸-磷脂复合物，可插入到包裹的颗粒表面形成胆汁酸修饰的颗粒，药物包裹的颗粒可以是脂质体，胶束，乳剂，微球，纳米粒等。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述治疗剂包含核酸。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述核酸包含基因。4.权利要求3的组合物，其中所述基因编码GLP-1或Exendin4。5.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂包含肽、或、和、小分子、或、和、疫苗、或、和、病毒。肽是胰岛素、或、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，或、艾塞那肽(exenatide)为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物Ex...

【专利技术属性】
技术研发人员：高钟镐，申红艺，金红妍，
申请(专利权)人：北京凯宾鸿生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11