制造蛋白质微粒的组合物和方法技术

提供含有治疗性蛋白质和任选的赋形剂以及生物相容且可生物降解的聚合物的包衣的微米级的颗粒，以及制备和使用那些微粒的方法。配制成微米级颗粒的药物粉末的治疗性蛋白质在延长的时间段内保持稳定并且适于聚合物包衣以在生理条件下延长释放和稳定性。

Composition and method of making protein particles

The micron grade particles in the coating containing therapeutic proteins and optional excipients and biocompatible and biodegradable polymers and methods for preparing and using those particles are provided. The therapeutic proteins that are prepared into micron grade particles are stable in the extended period and are suitable for polymer coating to prolong release and stability under physiological conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造蛋白质微粒的组合物和方法领域本专利技术总体上涉及配制在延长的时间段内稳定的蛋白质的组合物和方法。本专利技术特别涉及制备治疗性蛋白质制剂的组合物和方法，所述制剂在延长的时间段内在环境和生理温度下保持稳定和生物活性。背景治疗性大分子诸如抗体和受体Fc-融合蛋白必须以不仅使得分子适于施用给患者而且还在储存期间和同时在施用位点处保持其稳定性的方式配制。例如，在液体溶液中的治疗性蛋白质(例如，抗体)易于降解、聚集和/或经受不希望的化学修饰，除非溶液经适当配制。在制备治疗性蛋白质制剂时，还必须顾及到除了稳定性之外的考虑事项。此类附加考虑事项的实例包括给定制剂可适应的溶液粘度和抗体浓度。当配制用于延长释放的治疗性蛋白质时，必须非常小心以获得制剂，所述制剂随着时间推移且在储存和生理温度下保持稳定、含有足够浓度的抗体或其它治疗性生物制剂并且具有使制剂能够方便地施用给患者的其它性质。生物分子的液体制剂通常被设计成当冷冻或冷藏时提供长期稳定性，但常常不能在室温下提供长期稳定性。本领域已知的用于保存生物分子的稳定性和生物活性/治疗活性的一种解决方案是冷冻干燥或另外地冻干分子。冻干可提供在环境温度下相对较长时间段内保持相对稳定的干燥“滤饼”。室温稳定性可能在世界各地的生物治疗药物的储存和分配中尤为重要，特别是在电力和制冷不可靠的地方。药物制剂领域中另一个新出现的问题是需要增加浓度的治疗性蛋白质以促进在少量空间中递送大量药物。通过减少有助于稳定蛋白质的赋形剂的量的相互需要，使每单位体积的蛋白质药物量最大化的问题进一步恶化。随着蛋白质药物与稳定剂的摩尔比增加，在使蛋白质不稳定的风险下最大化蛋白质的量。美国专利申请公开No.2016/0176986A1描述了在非水溶剂中的高浓度(≥200mmg/mL)IgG1制剂。该制剂含有混悬于经设计用于皮下递送的非水性溶液中的喷雾干燥的IgG1颗粒。喷雾干燥的颗粒含有海藻糖(作为稳定剂)和IgG1分子,其重量-与-重量比为1:2。Shire等人(J.Pharm.Sci.,第93卷，第6期，2004年6月，1390-1402)描述了通过冻干开发高浓度蛋白质制剂。Shire将冻干保护剂与蛋白质的最佳摩尔比描述为300:1或更高。具有冻干保护剂与抗体的500:1的摩尔比的抗体制剂被描述为在室温下具有显著的稳定性，但具有不希望的高渗性。用较低的冻干保护剂(250:1的冻干保护剂与抗体摩尔比)配制的相同抗体显示出改善的和有用的张力，但稳定性大大降低。折衷的250:1制剂需要在2-8℃下储存以维持合理的稳定性。Ajmera和Scherliesz(Int.J.Pharm.,第463卷，2014,98-107)描述了在喷雾干燥期间使用氮稠密氨基酸精氨酸和组氨酸来稳定过氧化氢酶。稳定作用可归因于氮介导的氢键合。用于有效稳定的氨基酸与过氧化氢酶的重量-与-重量比为1:1或2:1。概述一方面，本专利技术提供了制造经配制的药物粉末的方法。根据该方面，将含有质量比为1:5-2:5或在1:5-2:5之间的热稳定剂和糖蛋白的水溶液雾化。然后施加热至经雾化的水溶液以蒸发来自雾化液滴的水并形成蛋白质粉末。在一个实施方案中，随后用生物可降解聚合物对包含蛋白质粉末的单个颗粒包衣。一方面，本专利技术提供了制造经配制的药物粉末的方法。根据该方面，将含有摩尔比小于300:1的热稳定剂和糖蛋白的水溶液雾化。然后施加热至经雾化的水溶液以蒸发来自雾化液滴的水并形成蛋白质粉末。在一个实施方案中，随后用生物可降解聚合物对包含蛋白质粉末的单个颗粒包衣。一方面，本专利技术提供了制造经配制的药物粉末的方法。根据该方面，将含有糖蛋白而不含热稳定剂的水溶液雾化。然后施加热至经雾化的水溶液以蒸发来自雾化液滴的水并形成蛋白质粉末。在一个实施方案中，随后用生物可降解聚合物对包含蛋白质粉末的单个颗粒包衣。一方面，本专利技术提供含有约60％-97％(w/w)糖蛋白和约3％-40％(w/w)热稳定剂的经配制的药物粉末。根据该方面，经配制的药物粉末不是干透的，并且糖蛋白的高分子量物质的量的百分比变化小于5％。在一个实施方案中，粉末的单个蛋白质颗粒具有生物可降解聚合物包衣。附图图1是描绘如通过微流成像(MicroflowImaging，MFI)测量的按混悬于乙醇中的喷雾干燥颗粒的体积计的等效圆直径(ECD)中颗粒的尺寸分布的线图。在不同入口温度下喷雾干燥颗粒：100℃(点划线)；110℃(虚线)；120℃(点线)；和130℃(实线)。图2是描绘如通过微流成像(MFI)测量的按混悬于乙醇中的喷雾干燥颗粒的体积计的等效圆直径(ECD)中的尺寸分布的线图。喷雾干燥前的制剂含有0％(点划线)、0.03％(虚线)和0.1％(实线)w/v聚山梨醇酯20(PS20)。图3是描绘如通过微流成像(MFI)测量的按混悬于乙醇中的喷雾干燥颗粒的纵横比计的数量分布的直方图。纵横比等于1表示球形颗粒形态。喷雾干燥前的制剂含有0％(点画填充直方图)、0.03％(对角影线填充直方图)和0.1％(实心填充直方图)w/v聚山梨醇酯20(PS20)。图4是描绘如通过微流成像(MFI)测量的按混悬于乙醇中的喷雾干燥颗粒的体积计的等效圆直径(ECD)中的尺寸分布的线图。低溶质过程(用虚线描绘)使用的溶质浓度比标准过程低约10倍(用实线描绘)。图5是描绘如通过微流成像(MFI)测量的按喷雾干燥颗粒(没有聚合物包衣的蛋白质微粒；虚线)和喷雾包衣的颗粒(聚合物包衣的蛋白质微粒；实线)的体积计的等效圆直径(ECD)中的尺寸分布的线图。图6，图A和B是描绘如通过SEC-UPLC测量的在50℃下作为时间平方根的函数的高分子量物质(HMW)形成速率的点图。根据其热稳定剂:蛋白质重量比(6A)和摩尔比(6B)对速率作图。由实心正方形表示的制剂仅含有蔗糖。含有其它热稳定剂的制剂用空心圆圈描绘。详述虽然与本文中所描述的那些相似或等效的任何方法和材料可以用于本专利技术的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。生物制药工业中一个新出现的问题是在足够高的浓度下提供稳定的蛋白质制剂以便能够以小体积递送有效剂量。为了帮助维持蛋白质的稳定性，制剂中包含了各种稳定剂和其它赋形剂。这提出了蛋白质稳定性和蛋白质浓度之间的折衷。本专利技术提供了含有在高密度下保持稳定的蛋白质的改进制剂。每单位体积递送的稳定蛋白质的量增加而不牺牲蛋白质稳定性。一方面，本专利技术提供了含有约60％-97％(w/w)的糖蛋白和约3％-40％(w/w)的热稳定剂的经配制的药物粉末。另一方面，本专利技术提供了含有约85％-97％(w/w)的糖蛋白而不含热稳定剂的经配制的药物粉末。在该方面的一个实施方案中，残留在粉末中的残余水稳定了该蛋白质。在一些实施方案中，经配制的药物粉末含有60-70％(w/w)糖蛋白、60-70％(w/w)糖蛋白、65-75％(w/w)糖蛋白、70-80％(w/w)糖蛋白，75-85％(w/w)糖蛋白、80-90％(w/w)糖蛋白、85-95％(w/w)糖蛋白、约60％(w/w)糖蛋白、约62％(w/w)糖蛋白、约64％(w/w)糖蛋白、约66％(w/w)糖蛋白、约68％(w/w)糖蛋白、约70％(w/w)糖蛋白、约72％(w/w)糖蛋白、约74％(w/w)糖蛋白、约76％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制造经配制的药物粉末的方法，所述方法包括：a.使包含质量比为1:5‑2:5或在1:5‑2:5之间的热稳定剂和糖蛋白的水溶液雾化；和b.施加热至所述经雾化的水溶液以形成所述经配制的药物粉末。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.16 US 62/268,2591.一种制造经配制的药物粉末的方法，所述方法包括：a.使包含质量比为1:5-2:5或在1:5-2:5之间的热稳定剂和糖蛋白的水溶液雾化；和b.施加热至所述经雾化的水溶液以形成所述经配制的药物粉末。2.如权利要求1所述的方法，其中所述经配制的药物粉末不是干透的。3.如权利要求2所述的方法，其中所述经配制的药物粉末包含约3％至约10％(w/w)的水。4.如权利要求1所述的方法，其中所述经配制的药物粉末不经受二次干燥。5.如权利要求1所述的方法，其中所述热稳定剂包含蔗糖或海藻糖。6.如权利要求1所述的方法，其中所述热稳定剂不包含分子量大于200g/mol的分子。7.如权利要求1所述的方法，其中所述热稳定剂选自由甘露糖醇、异亮氨酸、脯氨酸及其组合组成的组。8.如权利要求1所述的方法，其中所述水溶液包含2-200mg/ml所述糖蛋白和0.1-2％(w/v)所述热稳定剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述热稳定剂包含(i)甘露糖醇和(ii)异亮氨酸或脯氨酸。10.如权利要求8所述的方法，其中所述水溶液不包含缓冲剂。11.如权利要求8所述的方法，其中所述水溶液包含0.5mM-10mM的缓冲剂。12.如权利要求8所述的方法，其中所述水溶液包含0.01-0.2％(w/v)的非离子表面活性剂。13.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述经配制的药物粉末混悬在包含生物可降解聚合物的有机溶液中；和喷雾干燥所述混悬液以形成经包衣的经配制的药物粉末，其中所述经配制的药物粉末在形成所述经包衣的经配制的药物粉末之前不经受二次干燥。14.一种制造经配制的药物粉末的方法，所述方法包括：a.使水溶液雾化，所述水溶液包含小于300摩尔所述热稳定剂/摩尔糖蛋白的摩尔比的热稳定剂和糖蛋白；和b.施加热至所述经雾化的水溶液以形成所述经配制的药物粉末。15.如权利要求14所述的方法，其中所述经配制的药物粉末不是干透的。16.如权利要求15所述的方法，其中所述经配制的药物粉末包含约3％至约10％(w/w)的水。17.如权利要求14所述的方法，其中所述经配制的药物粉末不经受二次干燥。18.如权利要求14所述的方法，其中所述热稳定剂包含蔗糖或海藻糖。19.如权利要求14所述的方法，其中所述热稳定剂不包含分子量大于200g/mol的分子。20.如权利要求14所述的方法，其中所述热稳定...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·博德尼基，H·陈，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US