17-烷硫基赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种具有通式(Ⅰ)所示的17‑烷硫基赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤的药物中的应用。本发明专利技术所述的17‑烷硫基赤霉酸酯类化合物具有赤霉酸基本骨架结构,17‑位连接各种烷硫基基团，13‑位连接氯、羟基、乙酰氧基，7‑位羧酸酯是烷基酯、苄基酯或对甲氧基苄基酯。此类化合物在体外抗肿瘤实验中显示了对多种人肿瘤细胞株良好的抑制活性。

Application of 17- alkyl sulfonyl esters of gibberellic acid in the preparation of antineoplastic agents

The present invention discloses the application of a general formula (I) in the preparation of antitumor drugs, especially in the preparation of drugs for the treatment of leukemia, liver cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer and melanoma. The 17 alkanyl kaliphamycin compound has the basic skeleton structure of the gibberellic acid, the 17 is connected with a variety of alkyl groups, and 13 nodes connect with chlorine, hydroxyl, acetoxy, and 7 carboxylic esters are alkyl ester, benzyl ester, or methoxy benzyl ester. These compounds show good inhibitory activity on various human tumor cell lines in vitro anti-tumor experiments.

【技术实现步骤摘要】
17-烷硫基赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
：本专利技术属化学和医药领域，特别涉及一类17-烷硫基赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
：恶性肿瘤正严重威胁着人类的生命和健康，随着中国人口老龄化和环境等因素的影响，肿瘤发病率和致死率都呈现出上升的趋势。目前肿瘤治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗(即化疗)。恶性肿瘤是全身而非局部性疾病，能作用于全身的药物治疗是目前最主要的治疗方法，在肿瘤的治疗中占有不可替代的位置。常用的化疗药物多因严重的毒副作用而限制了其应用，寻找具有新靶点、新结构、高活性、低毒副作用的化疗药物已成为一项重要而急迫的任务。赤霉素，一类天然的四环二萜类化合物，最主要的生理功能是促进植物生长发育，促进种子萌发，提高结实率，减少植物器官的凋落，改变植物雌雄比率等，主要被应用于农业生产。由于它分子结构中的官能团多且集中，因此在化学结构的改造上具有多种可能性。在赤霉素结构改造与生物活性研究中，我们已获准两项专利技术专利(张洪彬,陈静波,刘建平,卿晨.3,15-二羰基赤霉酸类化合物及其酯和盐[P].ZL200410021939.2；张洪彬,陈静波,孙竹先,卿晨,刘建平,曾祥慧,张艳丽.13-卤代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法[P].ZL200810058297.1.)，以赤霉素GA3为起始原料，对其进行结构改造，获得了一类A环具有α,β-不饱和酮结构，而D环具有α-亚甲基环戊酮结构的迈克尔反应受体类赤霉酸衍生物，发现此类化合物具有良好的抗肿瘤活性和多靶点抗肿瘤作用机制，还能明显逆转肿瘤细胞的多药耐药。GA3通过结构改造制备含双α,β-不饱和酮结构的赤霉酸衍生物的方法如图2所示。在前期工作的基础上，本专利技术继续以含双α,β-不饱和酮结构的赤霉酸衍生物为原料，设计并合成了本专利技术所述的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物，其体外抗肿瘤活性实验结果表明：大多数此类化合物对多种人肿瘤细胞珠有较好的抑制活性。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一类现有技术中尚未报道过的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物及以其为活性成分的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：本专利技术首先提供一类如通式(Ⅰ)所示的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物为：13-氯-3,15-二氧-17-烷硫基赤霉酸酯，或13-羟基-3,15-二氧-17-烷硫基赤霉酸酯，或13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-烷硫基赤霉酸酯；其结构特征为：17-位连接烷硫基基团；13-位连接的取代基是氯、羟基、乙酰氧基；7-位酯为烷基酯、苄基酯、对甲氧基苄基酯，通式(Ⅰ)中，R1为C2～C8烷基、苯基、2-羟基乙基；R2为氯、羟基、乙酰氧基；R3为C1～C8烷基、苄基或对甲氧基苄基。上述17-烷硫基赤霉酸酯类化合物，包括但不限于以下化合物：13-氯-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸甲酯、13-乙酰氧基-3,15-二氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的17‑烷硫基赤霉酸酯类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物为：13-氯-3,15-二氧-17-烷硫基赤霉酸酯，或13-羟基-3,15-二氧-17-烷硫基赤霉酸酯，或13-乙酰氧基-3,15-二氧-17-烷硫基赤霉酸酯。其结构特征为：7-位为羧酸酯，羧酸酯是烷基酯、苄基酯或对甲氧基苄基酯；13-位连接的取代基是氯、羟基、或乙酰氧基；17位连接烷硫基基团。2.根据权利要求1所述的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的17-烷硫基赤霉酸酯类化合物是以下化合物：13-氯-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸甲酯、13-氯-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸苄酯、13-氯-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-氯-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸甲酯、13-羟基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-仲丁硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-叔丁硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环戊硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-环己硫基赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-(2-羟基乙硫基)赤霉酸苄酯、13-羟基-3,15-二氧-17-乙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-异丙硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二氧-17-丁硫基赤霉酸对甲氧基苄基酯、13-羟基-3,15-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪彬，陈静波，飞鹏，赵玉祥，隋迎春，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南,53