乙型肝炎核心蛋白调节剂制造技术

本公开在一些方面提供了针对乙型肝炎病毒Cp具有变构效应器性质的化合物。本文中还提供了治疗病毒感染如乙型肝炎的方法，其包括向需要的患者给药公开的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乙型肝炎核心蛋白调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年9月15日提交的美国临时申请62/218,815的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。
技术介绍
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡(2009；WHO，2009)。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。所述病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳(或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp聚集在全长病毒RNA的复合物(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)周围。组装后，P在该衣壳范围内将所述pgRNA反向转录成rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。为了方便起见，我们基于衣壳组装和pgRNA-包装划分该组装过程。该事件之前的步骤为“上游”；RNA-包装之后的步骤为“下游”。目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治疗。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或面临病毒复发的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病毒药物耐受的出现(Deres和Rubsamen-Waigmann，1999；Tennant等人，1998；Zhang等人，2003)，且在罕见的患者中报道了不良事件(Ayoub和Keeffe，2011)。FDA唯一批准的替代核苷(酸)类似物的是用干扰素α或聚乙二醇干扰素α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和概况可能会导致耐受性差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小部分。因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchfulwaiting)。核苷(酸)类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且由于有限的治疗策略仅在一小部分的患者中成功。明确持续地需要针对HBV感染的更有效的治疗。
技术实现思路
本文提供了可具有例如下文所述的那些性质的化合物，其中所述化合物在一些实施方案中可表示为：其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rm、Rm’、R33、RZ、A、B、L和q如本文所定义。本文还提供了治疗病毒感染(例如乙型肝炎)的方法，其包括向患者给药所公开化合物。例如，本公开部分涉及具有针对乙型肝炎病毒Cp的变构效应器性质的化合物，所述Cp被发现为二聚体、多聚体的蛋白以及作为所述HBV核心的蛋白质外壳。不受理论的束缚，所公开化合物可最终靶向病毒核心蛋白的多聚化，所述核心蛋白对HBV感染而言是关键的，其中所述核心蛋白多聚成壳或衣壳，和/或所公开化合物可例如，最终靶向病毒核心蛋白与其他大分子(例如宿主或病毒核酸、宿主蛋白或其它病毒蛋白)的相互作用。例如，所公开化合物可在一些实施方案中被认为是CpAM--核心蛋白变构调节剂。CpAM与核心蛋白的相互作用可变构地倾向于Cp二聚体的组装活性形式并导致病毒衣壳在不恰当的时间或地点组装或导致非标准的亚基间相互作用，所有这些都引起有缺陷的衣壳。相比于衣壳或其他多聚形式，CpAM可通过改变可作为二聚体的Cp的浓度或性质来额外地或替代地影响衣壳“上游”的组装步骤。所公开化合物或CpAM，在一些实施方案中，可显著影响病毒上游功能的组装，例如调控cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。具体实施方式本专利技术的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本专利技术进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应在本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。定义如本文所预期的，除非上下文中明确说明，否则术语“一”和“一个(种)”包括单数和复数指代。例如，术语“一个组装效应器”可包括一个或多个这种效应器。本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。本文所用术语“烷氧基”是指连有氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别被称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃，例如，含3-6或4-6个碳，其在本文中分别被称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环系统。如果可能，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱和的4-7元环结构，其环结构包含一个或三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。本文所用术语“羟基(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物及其药学上可接受的盐和N‑氧化物，所述化合物由下式表示：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.15 US 62/218,8151.化合物及其药学上可接受的盐和N-氧化物，所述化合物由下式表示：其中Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1，或者2；R11为H或者C1-6烷基，RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、苯基和苄基，其中RY在不为H时可任选被羟基取代；RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；Rm’和Rm各自独立地选自H和C1-6烷基(任选被一个、两个或者三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和羟基)；L为键或者C1-2亚烷基(任选被卤素或者C1-2烷基取代)；A为5-7元单环杂环或者5-6元单环杂芳基环，所述环任选被一个或者两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，和NR’R”；B选自苯基(任选被一个、两个或者三个由R33表示的取代基取代)、5-6元单环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R33表示的取代基取代)和9-10元二环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R33表示的取代基取代)；R’在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基，和丙基；R”在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、丙基(任选被羟基取代)、丁基(任选被羟基取代)、-C(O)-甲基和-C(O)-乙基，或者R’和R”与它们所连接的氮可一起形成4-7元杂环，其任选被一个、两个或者更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代，和C1-3烷基；基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每个在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基，和NR’R”；R33在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-CHO、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)；q为0、1、2或者3；其中在每次出现时，C1-6烷基可任选取代有一个、两个、三个或者更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)，和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)；C1-6烷氧基可任选取代有一个、两个、三个或者更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)，和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下式表示：3.权利要求1或者2的化合物，其中A为5-6元单环杂芳基。4.权利要求1-3中的任一项的化合物，其中A为吡啶基。5.权利要求1-3中的任一项的化合物，其中A为嘧啶基。6.权利要求1-3中的任一项的化合物，其中A为噻二唑。7.权利要求1-6中的任一项的化合物，其中基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每个在每次出现时独立地选自氢、甲基、三氟甲基，和卤素。8.权利要求1-7中的任一项的化合物，其中基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每个为氢。9.权利要求1-8中的任一项的化合物，其中RZ为氢。10.权利要求1-9中的任一项的化合物，其中Rm’和Rm各自为氢。11.权利要求1-10中的任一项的化合物，其中A任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基，和C1-6烷基。12.权利要求1-11中的任一项的化合物，其中R33选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、C1-6烷氧基、羧基、CHO、NR’R”，和-C1-6烷基-OH。13.权利要求1-12中的任一项的化合物，其中L为键或者亚甲基。14.权利要求1-13中的任一项的化合物，其中L为键。15.权利要求1-14中的任一项的化合物，其中B选自苯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基，和嘧啶基，其中的每个可任选被一个、两个或者三个由R33表示的取代基取代。16.权利要求1-15中的任一项的化合物，其中Y为SO2、S，或者S＝O。17.权利要求1-16中的任一项的化合物，其中Y为SO2。18.权利要求1-17中的任一项的化合物，其中q为1。19.化合物及其药学上可接受的盐或者N-氧化物，所述化合物由下式表示：其中Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1，或者2；R11为H或者C1-6烷基，RY选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；R33选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-CHO、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1，或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1，或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)；R’在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基，和丙基；R”在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)-甲基和-C(O)-乙基，或者R’和R”与它们所连接的氮可一起形成4-7元杂环；其中在每次出现时，C1-6烷基可任选取代有一个、两个、三个或者更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)，和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)；C1-6烷氧基可任选取代有一个、两个、三个或者更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)，和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)。20.权利要求18的化合物，其中Y为S、S(O)2或者S(O)。21.化合物及其药学上可接受的盐和N-氧化物，所述化合物由下式表示：其中R33选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-CHO、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)；R43选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-CHO、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)；R31为任选的，并且可选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-CHO、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)；和R44选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-CHO、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：W特纳，LD阿诺德，H马格，M布雷斯，
申请(专利权)人：组装生物科学股份有限公司，美国印第安纳大学研究和技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US