乙肝核心蛋白调节剂制造技术

本发明专利技术涉及乙肝核心蛋白调节剂。具体地，本发明专利技术部分涉及具有针对乙肝病毒Cp的变构效应物性质的化合物。本文还提供了治疗病毒感染的方法，例如乙型肝炎病毒，所述方法包括向有此需要的患者给药所公开的化合物。

【技术实现步骤摘要】
乙肝核心蛋白调节剂本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2016年9月15日；申请号：201680065785.8(国际申请号：PCT/US2016/051934)；专利技术名称：乙肝核心蛋白调节剂)的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2015年9月15日提交的美国临时申请号62/218,815的优先权；以其整体在此引入作为参考。
技术介绍
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡(2009；WHO，2009)。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。所述病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳(或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式表示的化合物:/n

【技术特征摘要】
20150915 US 62/218,8151.下式表示的化合物:



其中
Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1或2；
R11，在每次出现时，选自H、卤素和C1-6烷基(任选取代有1、2或3个卤素)；
RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基和苄基，其中RY当不为H时可任选取代有羟基；
RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自H、C1-6烷基(任选取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基：卤素和羟基)和C2-6烯基(任选取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基：卤素和羟基)；
Rc选自H、C1-6烷基和C2-6烯基；
R77选自H、卤素、氰基、和C1-6烷基；
R78选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、羧基、-C(O)-O-C1-6烷基；-NR’R”；苯基(任选取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基)；苄基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、4-7元杂环(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)；4-6元单环杂芳基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)；9-10元双环杂芳基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、X2-R79、和X2-C1-6亚烷基-R79；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R79选自H、羟基、卤素、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2))；
R73选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氧代、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’-C1-6烷基、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、氧代、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C3-6环烷基、NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C(O)-NR’-C1-6烷基、C(O)-C1-3亚烷基-NR’-C(O)-O-C1-6烷基、X2-R79；和X2-C1-6亚烷基-R79；
R’在每次出现独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现独立选自H、甲基、乙基、丙基、(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基；
部分R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。


2.权利要求1所述的化合物，其中Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2和O。


3.权利要求1或2所述的化合物，其中Y为S(O)y。


4.权利要求1-3任一项的化合物，其中y为1或2。


5.权利要求1-3任一项的化合物，其中y为0。


6.权利要求1-4一项的化合物，其中y为1。


7.权利要求1-4任一项的化合物，其中y为2。


8.权利要求1或2所述的化合物，其中Y为C＝O。


9.权利要求1所述的化合物，其中Y为NH。


10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R78选自取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基的C1-6烷基：卤素、羟基和氰基；取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基；和X2-C1-6亚烷基-R79。


11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R78选自CF3、氰基和取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基。


12.权利要求1-9任一项的化合物，其中R78选自取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基；苄基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、吡啶基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、嘧啶基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、苯并咪唑(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、喹啉基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、噻唑基、和吡唑基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)。


13.权利要求1-9任一项的化合物，其中R78为-NR’R”，其中R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基。


14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R77选自H、CH3和CF3。


15.权利要求1-13任一项的化合物，其中R7为H或卤素。


16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R10为H、卤素或甲基。


17.权利要求1-16任一项的化合物，其中Rm’和Rm各自为H。


18.权利要求1-17任一项的化合物，其中RZ为H。


19.权利要求1-16任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为H。


20.权利要求1-13任一项的化合物，其中R77为H。


21.下式表示的化合物：


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【专利技术属性】
技术研发人员：W特纳，LD阿诺德，H马格，L李，M布雷斯，S海达尔，S弗朗西斯，
申请(专利权)人：组装生物科学股份有限公司，美国印第安纳大学研究和技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US