本发明专利技术提供了一种具有式I所示结构的单硬脂酸甘油酯‑(聚乙二醇)2共聚物，本发明专利技术提供的单硬脂酸甘油酯‑(聚乙二醇)2共聚物由亲水性片段和疏水性片段组成，在水中自组装时会形成以亲水性片段为外壳、疏水性片段为内核的纳米胶束，而药物会与所述疏水性片段通过疏水性相互作用力作用，从而被包裹在所述纳米胶束的内部，这样不仅增大了药物在水中的溶解性，还减小了单纯药物的毒副作用。
Glycerol monostearate - (polyethylene glycol) 2 copolymer, preparation method and drug loaded micelle
The invention provides a monostearate glycolate (PEG) 2 copolymer with a structure of I. The invention provides a glycerol monostearate (PEG) 2 copolymer composed of hydrophilic fragments and hydrophobic fragments, which will form a hydrophobicity fragment as a shell and a hydrophobic fragment as the kernel when self assembled in water. Nanoscale micelles, and the drugs interact with the hydrophobic fragments through hydrophobic interaction, are encapsulated in the nanoscale micelles, which not only increases the solubility of the drug in the water, but also reduces the toxic and side effects of the pure drug.
【技术实现步骤摘要】
单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物及制备方法和载药胶束
本专利技术涉及生物医用材料
，尤其涉及一种单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物及其制备方法和载药胶束。
技术介绍
两亲性嵌段共聚物是指那些含有亲水链段和疏水链段的嵌段共聚物，其在水溶液中很容易发生微相分离，并自组装成多种聚集形态，如囊泡、胶束等。两亲性嵌段共聚物自组装形成的纳米胶束作为药物传递载体既能实现疏水性药物的控制释放，又能负载治疗基因和蛋白，因而可以大大地提高药物的生物利用度以及稳定性。聚乙二醇(PEG)是一种具有生物相容性的结晶性聚合物材料，在生物技术和药物学领域中得到广泛使用。目前，大多数的两亲性嵌段共聚物都是基于PEG合成的，这类共聚物具有热敏性以及“隐身”的特性。目前，大多数临床使用的抗癌药物普遍具有水溶性不好，细胞毒性高大，缺乏治疗选择性，进入血液后易清除失效等缺点，这也致使药物利用率偏低，而提高用药剂量和给药频率又会引起较高的毒副作用。因此，用两亲性药物载体对疏水性药物进行包载，能有效改善药物的诸多不足，并能够将药物传递到肿瘤细胞中。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物及其制备方法和载药胶束，本专利技术提供的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物作为载体应用于载药胶束中，细胞毒性低，且缓释效果和稳定性好。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，具有式I所示结构：式I中，n＝4～136。优选地，所述n＝11～43。本专利技术提供了上述技术方案所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的制备方法，包括以下步骤：在保护气氛下，将单硬脂酸甘油酯、六亚甲基二异氰酸酯和有机溶剂混合进行预聚反应，得到预聚物；其中，所述单硬脂酸甘油酯与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1：(2～3)；将所述预聚物与聚乙二醇单甲醚、有机溶剂混合进行聚合反应，得到具有式I所示结构的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，其中，所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：(2～2.1)；所述聚乙二醇单甲醚具有式II所示结构：式II中，n＝4～136。优选地，所述单硬脂酸甘油酯、六亚甲基二异氰酸酯和有机溶剂的混合是将六亚甲基二异氰酸酯滴加到单硬脂酸甘油酯和有机溶剂的混合物中，所述滴加的速率为12～30滴/分钟。优选地，所述预聚反应的温度为55～65℃，预聚反应的时间为2.5～3.5h。优选地，所述预聚物与聚乙二醇单甲醚、有机溶剂的混合是将聚乙二醇单甲醚滴加到预聚物和有机溶剂的混合物中，所述滴加的速率为12～30滴/分钟。优选地，所述聚合反应的温度为55～65℃，聚合反应的时间为2.5～3.5h。本专利技术提供了一种载药胶束，包括载体和被所述载体包覆的药物，所述载体为上述技术方案所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物或上述技术方案所述制备方法制备得到的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物。优选地，所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物和药物的质量比为10：(2.5～3.5)。优选地，所述药物为疏水性药物。本专利技术提供了一种具有式I所示结构的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，本专利技术提供的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物由亲水性片段和疏水性片段组成，在水中自组装时会形成以亲水性片段为外壳、疏水性片段为内核的纳米胶束，而药物会与所述疏水性片段通过疏水性相互作用力作用，从而被包裹在所述纳米胶束的内部，这样不仅增大了药物在水中的溶解性，还减小了单纯药物的毒副作用。实施例的实验结果表明，本专利技术提供的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的临界胶束浓度为5.08mg/L，说明所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物可在较稀的条件下保持纳米胶束结构，具有较高的稳定性；以所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物为载体的载药胶束，16h内药物的释放量为12.8％，1周时药物的释放量32.6％，说明药物缓释效果好；采用MTT法测定PEG-GMS-PEG在体外的细胞毒性，PEG-GMS-PEG对COS7细胞和HELA细胞几乎没有毒性，说明所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物具有良好的生物相容性。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。图1为单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的合成路线图；图2为实施例5中预聚反应过程中-NCO含量随预聚反应时间的变化图；图3为实施例5中预聚物和单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的红外光谱图；图4为实施例5中预聚物和单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的核磁图谱；图5为实施例5中单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的凝胶渗透色谱图；图6为实施例5中单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇单甲醚与单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的差示扫描量热分析曲线；图7为实施例6中单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的临界胶束浓度图；图8为实施例6中单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物胶束的粒径分布图和透射电镜图；图9为实施例6中载药胶束的药物释放曲线图；图10为实施例6中MTT法测定单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物在体外的细胞毒性图。具体实施方式本专利技术提供了一种单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，具有式I所示结构：式I中，n＝4～136，优选为11～43。本专利技术提供了上述技术方案所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的制备方法，包括以下步骤：在保护气氛下，将单硬脂酸甘油酯、六亚甲基二异氰酸酯和有机溶剂混合进行预聚反应，得到预聚物；其中，所述单硬脂酸甘油酯与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1：(2～3)；将所述预聚物与聚乙二醇单甲醚、有机溶剂混合进行聚合反应，得到具有式I所示结构的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，其中，所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：(2～2.1)；所述聚乙二醇单甲醚具有式II所示结构：式II中，n＝4～136。本专利技术在保护气氛下，将单硬脂酸甘油酯(GMS)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和有机溶剂混合进行预聚反应，得到预聚物(NCO-GMS-NCO)；其中，所述单硬脂酸甘油酯与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1:(2～3)。在本专利技术中，所述单硬脂酸甘油酯、六亚甲基二异氰酸酯和有机溶剂的混合优选是将六亚甲基二异氰酸酯滴加到单硬脂酸甘油酯和有机溶剂的混合物中，所述滴加的速率优选为12～30滴/分钟。在本专利技术中，所述单硬脂酸甘油酯和有机溶剂混合时优选在加热条件下进行，以保证单硬脂酸甘油酯能够溶解在有机溶剂中；所述加热的温度优选为55～65℃。本专利技术对于所述有机溶剂没有特殊的限定，能够溶解羟基化桐油和六亚甲基二异氰酸酯，使其顺利进行预聚反应即可，具体如甲苯或四氢呋喃；在本专利技术中，所述有机溶剂优选为无水级有机溶剂。本专利技术对于提供所述保护气氛的保护气体种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气体即可，具体如氮气。在本专利技术中，所述预聚反应优选在搅拌条件下进行；所述搅拌的速率优选为200～400rpm。在本专利技术中，所述预聚反应的温度优选为55～65℃，更优选为60℃；所述预聚反应的时间优选为2.5～3.5h，更优选为3h。本专利技术优选通过测定-NCO的含量确定所述预聚反应的终点。在本专利技术的实施例中，具体是采用二正丁胺滴定法测定-NCO的含量，当本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种单硬脂酸甘油酯‑(聚乙二醇)2共聚物，具有式I所示结构：
【技术特征摘要】
1.一种单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，具有式I所示结构：式I中，n＝4～136。2.根据权利要求1所述的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，其特征在于，所述n＝11～43。3.权利要求1或2所述单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物的制备方法，包括以下步骤：在保护气氛下，将单硬脂酸甘油酯、六亚甲基二异氰酸酯和有机溶剂混合进行预聚反应，得到预聚物；其中，所述单硬脂酸甘油酯与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1：(2～3)；将所述预聚物与聚乙二醇单甲醚、有机溶剂混合进行聚合反应，得到具有式I所示结构的单硬脂酸甘油酯-(聚乙二醇)2共聚物，其中，所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：(2～2.1)；所述聚乙二醇单甲醚具有式II所示结构：式II中，n＝4～136。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述单硬脂酸甘油酯、六亚甲基二异氰酸酯和有机溶剂的混合是将六亚甲基二异氰酸酯滴加到单硬脂酸甘油酯和有机溶剂的混合物中，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：王华芬，何欢欢，任志勇，付阳，李琳，张家祥，何素芹，肖汉雄，
申请(专利权)人：河南省科学院高新技术研究中心，
类型：发明
国别省市：河南,41
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