一种异香豆素类药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：

【技术实现步骤摘要】
一种异香豆素类药物中间体的制备方法
本专利技术涉及一种稠合杂环化合物的制备方法，特别地涉及一种异香豆素类药物中间体的制备方法，属于有机化学合成和药物中间体合成

技术介绍
异香豆素是一些天然产物的基本结构，广泛分布在自然界中的很多种植物中。目前，已经发现异香豆素及其化合物具有多种药理活性，例如具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶和除草等生理和生物活性。由于有明显的上述诸多药理活性，人们对异香豆素的化合物进行了大量的深入研究，包括其合成制备和分离方法，并取得了诸多研究成果，例如：CN101029047A公开了一种从海藻中分离得到的异香豆素类化合物，其对人宫颈癌细胞、人黑色素瘤都具有很好的抑制效果，可用于制备新的抗癌和抗溃疡药物。CN101062926A公开了一种下式的非天然3,4-二氢异香豆素衍生物的合成方法和用途，并公开了其制备方法：以2-取代苯甲酸为原料，分别经过还原、酸化成环，或者直接进行成环，而得到上述异香豆素衍生物。CN101143880A公开了一种下式的膦异香豆素衍生物及其制备方法，其反应过程如下：该化合物具有一定的水溶性，在酶抑制剂和抗肿瘤领域具有良好的应用前景。CN102382096A公开了一种下式I的异香豆素衍生物的合成方法，其是在铜催化剂和碱性化合物的存在下，式II与式III化合物发生反应而制得，CN103224482A公开了一种下面结构的异香豆素衍生物，其是以铜化合物为催化剂，将羧酸类化合物、炔类化合物、碱和有机溶剂混合在一起进行加成偶联反应，从而得到该化合物，其中，E1或E2为C1-6烷基的甲酸酯、苯基或氰基。CN104292203A公开了一种从樟科植物毛叶三条筋中分离得到的异香豆素类化合物，其结构式如下：研究发现该化合物具有一定的抗烟草花叶病毒活性，可用作抗烟草花叶病毒的先导化合物，具有良好的应用前景。CN104341382A公开了一种异香豆素衍生物即3-己基-4-酰胺基-6,7-二甲氧基异香豆素的合成方法，该方法是在亚铜盐催化作用下，将乙醛肟与3-己基-4-氰基-6,7-二甲氧基异香豆素在溶液中反应，然后分离纯化得到该化合物。CN105218506A公开了一种下式异香豆素衍生物的合成方法，其中R1为H、F或甲基，R2为芳基或脂肪基，所述合成方法是将邻卤苯甲酸甲酯、末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂和溶剂进行反应而得到。CN106588851A公开了一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法，是在邻卤代苯甲酸、末端炔烃、二价铜盐和邻菲啰啉存在下，进行下面反应而制得：如上所述，现有技术中公开了多种异香豆素衍生物及其制备方法，但对于新型的异香豆素类化合物的制备方法，仍存在继续研究的必要，这不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本专利技术得以完成的动力所在和基础。
技术实现思路
为了寻求合成异香豆素类化合物的新型制备方法，本专利技术人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：具体包括如下步骤：S1：所述式(1)化合物和所述式(2)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(3)化合物；S2：在有机溶剂中，所述式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到所述式(4)化合物；S3：在钯化合物催化剂和酸性化合物存在下，于溶剂中，所述式(4)化合物发生反应，反应结束经后处理而得到所述式(5)所示异香豆素衍生物；其中，R1选自H、卤素或C1-C6烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。在本专利技术的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。在本专利技术的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“卤代C1-C6烷基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。在本专利技术的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“卤代C1-C6烷氧基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。在本专利技术的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。下面，对各个步骤中的各个技术特征进行详细的进一步描述，具体如下。[步骤S1]在步骤S1中，所述钯催化剂为氯化钯、乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。在步骤S1中，所述阳离子铵化合物为四正丁基溴化铵、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐或1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为四正丁基溴化铵。在步骤S1中，所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、碳酸钾、三异丙醇胺、NaOH、碳酸铯或二甲氨基吡啶(DMPA)中的任意一种，最优选为碳酸钠。在步骤S1中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定在步骤S1中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。在步骤S1中，所述式(1)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.004-0.01，例如可为1:0.004、1:0.006、1:0.008或1:0.01。在步骤S1中，所述式(1)化合物与阳离子铵化合物的摩尔比为1:0.8-1.5，例如可为1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。在步骤S1中，所述式(1)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在步骤S1中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。在步骤S1中，反应时间为15-30小时，例如可为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。在步骤S1中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：

【技术特征摘要】
1.一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：具体包括如下步骤：S1：所述式(1)化合物和所述式(2)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(3)化合物；S2：在有机溶剂中，所述式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到所述式(4)化合物；S3：在钯化合物催化剂和酸性化合物存在下，于溶剂中，所述式(4)化合物发生反应，反应结束经后处理而得到所述式(5)所示异香豆素衍生物；其中，R1选自H、卤素或C1-C6烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1-2。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.004-0.01。4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与阳离子铵化合物的摩尔比为1:0.8-1.5。5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志翊，陈婵，吴东方，翁杰，周志良，王贤亲，许彤，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，温州医科大学附属育英儿童医院，温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33