含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式V所示的含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物以及其药学上可接受的盐，及其在抗肿瘤方面的应用，

Amino pyridine derivatives containing hydroxamic acid fragments and their antitumor applications

The present invention provides an amino pyridine derivative of a type of hydroxamic acid fragment shown by the type V, and a pharmaceutically acceptable salt, and its application in antitumor.

【技术实现步骤摘要】
含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其抗肿瘤应用
本专利技术涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其抗肿瘤应用。
技术介绍
肿瘤是多基因、多通路相互作用的结果，随着人们对遗传学、生物化学以及癌基因信号转导等认识的不断深入，研究开发多靶点、多通路的抗肿瘤抑制剂以治疗肿瘤耐药性和复发，将是今后抗肿瘤药物研究的发展方向。近年来，随着分子生物学技术的不断提高和对肿瘤发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以及组合化学、基于结构的药物设计和计算机科学等技术的迅速发展，肿瘤生物治疗已经有了长足的进步，进入了分子靶向治疗时代。靶向抗癌药物可靶向于特异性通路，阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。然而，单靶点抗肿瘤药物存在疗效差，易产生耐药性等问题，不足以满足防治恶性肿瘤的需求。目前多靶点抗肿瘤药的研发正在成为一个新的热点，研究开发新型多靶点单分子抗肿瘤药物，在治疗方面可优于单靶点抑制剂，摆脱单靶点治疗带来的耐药性，而且可避免联合用药的缺陷，代表肿瘤治疗和药物开发新的发展方向，也具有巨大的社会和经济效益。c-Met是受体酪氨酸激酶家族的重要成员。c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点，可以与其它肿瘤相关因子(如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等)交互作用共享和交联激活下游信号通路，诱导细胞增殖、抵抗凋亡，促进细胞迁移、侵袭、血管生成等。c-Met抑制剂可以靶向抑制肿瘤细胞增殖和新生血管生成，尤其抑制肿瘤细胞分散、运动、侵袭、迁移、转移这一肿瘤发展关键过程，从根本上阻断肿瘤细胞传播途径。使用小分子c-Met抑制剂辅助或单独治疗蛋白酪氨酸激酶抑制剂无效的非小细胞肺癌患者和单克隆抗体药物无效的乳腺癌患者，已经取得了非常好的临床效果。目前已有美国辉瑞开发的ALK激酶和c-Met激酶抑制剂PF-2341066(Crizotinib)于2011年被FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Exelixis公司开发的c-Met激酶和VEGFR2抑制剂Cabozantinib于2012年被FDA批准上市，用于治疗治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者。另有十多个c-Met抑制剂处于临床研究阶段，其临床研究结果为c-Met作为抗肿瘤靶点的可靠性提供了有力证据。组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDAC)是近年来发展的一个肿瘤治疗重要靶点。研究发现，HDAC抑制剂在体外和体内实验中可表现出良好的抗代谢和抗血管生成活性。自20世纪90年代以来，人们已获得了多种结构不同的HDAC抑制剂，目前已有多种HDAC抑制剂进入临床试验阶段。研究证明，它们能够抑制多种肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化和(或)凋亡，是一类具有广泛应用前景的抗肿瘤药物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂按结构可分为四类：苯酰胺类、异羟肟酸类、脂肪酸类和环肽类。SAHA(又称为Vorinostat)，属于异羟肟酸类，是首个上市的非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，被用于其它药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。众所周知，肿瘤是多基因、多通路相互作用的一种复杂疾病，单靶点、单通路抑制往往易产生耐药性，多靶点多通路抗肿瘤抑制剂可摆脱单靶点治疗可能带来的耐药性问题，避免联合用药的缺陷，代表肿瘤治疗和药物开发的发展方向。c-Met和HDAC为目前抗肿瘤研究热门靶点，单纯的c-Met抑制剂和HDAC抑制剂均已成功应用于临床，通过已上市药物结构及其靶标蛋白进行分析和计算机辅助药物设计，本专利技术将c-Met和HDAC两个靶点结合起来，通过大量实验和活性筛选，获得了一批同时具有c-Met和HDAC双重抑制活性的化合物，并发现其具有较好的抗肿瘤活性且毒性较低，具有深入研究的价值。本专利技术所要解决的技术问题是提供一类与现有技术完全不同的吡啶类衍生物，具体是一种含异羟肟酸片段的氨基吡啶类化合物，该类衍生物具有良好的蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，即c-Met/HDAC双重抑制活性，显示了较佳的抗肿瘤作用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供了一种具有蛋白激酶c-Met和/或组蛋白去乙酰化激酶HDAC抑制活性的含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其制备方法。本专利技术的另一个目的是公开上述含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物在抗肿瘤方面上的应用。本专利技术所述的异羟肟酸类化合物，为一种含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物以及其药学上可接受的盐，该衍生物为式V所示：式V中，R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为吡唑基或氨基(-NH-)；X为哌啶基所述哌啶基X中的N与碳链相连；或X为亚甲基(-CH2-)；n表示为0～6。本专利技术如上所述的式V所示的含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物，优选地，式V中，R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为吡唑基X为哌啶基所述哌啶基X中的N与碳链相连；n表示为0～6。本专利技术如上所述的式V所示的含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物，优选地，式V中，R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为吡唑基X为亚甲基(-CH2-)；n表示为0～6。本专利技术如上所述的式V所示的含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物，优选地，式V中，R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为氨基(-NH-)，X为亚甲基(-CH2-)；n表示为0～6。更加优选地，如上所述的式V所示的含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物，优选地，式V中，R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为氨基(-NH-)，X为亚甲基(-CH2-)；n为4～6。为方便理解本专利技术，从式V结构的化合物中优选了下述具体的化合物及其盐，但本专利技术不限于下述化合物：V-17-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基庚酰胺，V-26-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基己酰胺，V-35-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基戊酰胺，V-43-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基丙酰胺，V-52-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基乙酰胺，V-64-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)N-羟基哌啶-1-甲酰胺，V-77-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基庚酰胺，V-86-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基己酰胺，V-95-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基戊酰胺，V-104-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物以及其药学上可接受的盐，该衍生物为式V所示：

【技术特征摘要】
1.一种含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物以及其药学上可接受的盐，该衍生物为式V所示：式V中，R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为吡唑基或氨基(-NH-)；X为哌啶基所述哌啶基X中的N与碳链相连；或X为亚甲基(-CH2-)；n表示为0～6。2.根据权利要求1所述的式V所示的衍生物，式V中：R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为吡唑基X为哌啶基所述哌啶基X中的N与碳链相连；n表示为0～6。3.根据权利要求1所述的式V所示的衍生物，式V中：R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为吡唑基X为亚甲基(-CH2-)；n表示为0～6。4.根据权利要求1所述的式V所示的衍生物，式V中：R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为氨基(-NH-)，X为亚甲基(-CH2-)；n表示为0～6。5.根据权利要求1所述的式V所示的衍生物，式V中：R1、R2和R3独立的选自氢或卤素；A为氨基(-NH-)，X为亚甲基(-CH2-)；n为4～6。6.根据权利要求1所述的式V所示的衍生物及其盐，式V选自以下结构：V-17-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基庚酰胺，V-26-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基己酰胺，V-35-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基戊酰胺，V-43-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基丙酰胺，V-52-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-羟基乙酰胺，V-64-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)N-羟基哌啶-1-甲酰胺，V-77-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基庚酰胺，V-86-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基己酰胺，V-95-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基戊酰胺，V-104-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3基)-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，张保寅，张庆伟，解鹏，孙媛媛，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31