一种（S）-异丙甲草胺（金都尔）关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)‑异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，以(S)‑异丙甲草胺为例：本发明专利技术以2‑甲基‑6‑乙基苯胺和R‑丙二醇单甲醚为原料经过三步得到4‑硝基苯磺酰胺衍生物。该方法原料廉价易得、反应条件温和、高效，所得中间体经简单的去保护基反应即可得到(S)‑异丙甲草胺的关键前体胺醚(S)‑NAA。

Preparation of a key intermediate of (S) - isopropychlor

The invention relates to a preparation method of (S) a key intermediate of methoprolone (S). The invention takes (S) methoprolone as an example: the invention has three steps of three steps to obtain the derivatives of nitrobenzene sulfonamide with three steps of methyl ethyl aniline and R propylene glycol monomethyl ether as raw materials. The method is cheap and easy to obtain, the reaction conditions are mild and high efficiency, and the key proteramines (S) NAA of (S) can be obtained by a simple radical reaction.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种(S)-异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，属于农药化学领域。
技术介绍
(S)-异丙甲草胺(S-metolachlor)，又称精异丙甲草胺，金都尔，化学名称为(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺，是瑞士先正达公司(Ciba-Geigy)开发的旱地作物芽前选择性除草剂，以其稳定的安全性、优良的除草效果，倍受农业工作者的青睐。在众多的研究过程中，如何构建胺醚中间体(S)-NAA是合成金都尔最为核心的问题。Hans-UlrichBlasé等对该中间体的合成进行了系统的研究，并于1996年首次通过不对称催化氢化法实现了金都尔的商业化生产，随后他们在Acc.Chem.Res.[2007，40，1240-1250]和Adv.Synth.Catal.[2002，344，17-31]中总结了金都尔的合成工作。该方法主要问题在于催化剂与手性配体的规模化获得难度较大，并且只有国外具有较成熟的生产技术。因此，化学家开始寻求不经过渡金属催化合成金都尔的方法。郑良玉等在Can.J.Chem.[2006，84，1058-1063]报道了化学酶法拆分金都尔中间体，并进一步合成金都尔的方法，该方法的优势在于能够有效避免手性金属催化剂的使用。但该方法受到制备规模的限制。朱红军等在专利CN101367746A中公开了一种以(D)-乳酸甲酯为原料合成金都尔的方法，该方法无需使用金属催化剂，并且具有大量制备的可能性，但酰化过程的化学选择性难以令人满意，成本较高。ByungTaeCho等在Tetrahedron：Asymmetry.[1992，3，337-340]中报道了采用手性硼烷还原剂还原亚胺制备胺醚(S)-NAA的方法。但该方法需要使用化学当量的还原剂，成本较高。本质上讲，合成胺醚中间体(S)-NAA的关键问题是如何高效地将芳基伯胺转化为相应的芳基仲胺。由于芳基伯胺的弱亲核性，很难直接对芳基伯胺进行亲核取代反应。如果将芳基伯胺转化为相应的芳基磺酰胺，可以有效提高芳基伯胺的亲核性，芳基磺酰胺经取代反应后，将磺酰基进行去保护脱出，即可得到金都尔关键前体(S)-NAA。本专利技术设计并实现了一条合成(S)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新型路线，该方法通过合成芳基磺酰胺衍生物——(S)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(1-甲氧基-2-丙基)-4-硝基苯磺酰胺这一关键中间体，该中间体通过简单的去保护反应即可得到(S)-异丙甲草胺的关键前体胺醚(S)-NAA。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术的缺陷，提供了一种新的制备(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)中间体(I)的新方法。本专利技术的合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下所示。该路线以2-甲基-6-乙基苯胺(IV)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)与手性醇类衍生物(II)经光延反应(Mitsunobureaction)得到手性N，N-双取代磺酰胺(I)。(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本专利技术的限制)反应路线的具体步骤为：步骤1(Step1)：2-甲基-6-乙基苯胺(IV)在合适的碱(Base1)、溶剂(Solvent1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(IV)。步骤2(Step2)：芳基磺酰胺(III)在合适的偶氮二甲酸酯2、三烃基磷3、溶剂(Solvent2)和温度下，与手性醇(II)经光延反应(Mitsunobureaction)制得构型反转的手性(R/S)-N，N双取代磺酰胺(I)，手性醇类衍生物(II)可以由手性环氧丙烷与醇类化合物经开环反应或者其他途径制得。本专利技术所述步骤1)中：磺酰氯1为：芳基磺酰氯如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和2，4-二硝基苯磺酰氯等芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯等，优选芳基磺酰氯(如邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯)。2-甲基-6-乙基苯胺(IV)与芳基苯磺酰氯摩尔比值为1∶1～1∶2，优选为1∶1.3。所用的溶剂(Solvent1)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷等；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯等；酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等工业上常用的有机溶剂。优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯。所用的碱(Base1)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙等碱金属及碱土金属碳酸盐；有机碱如三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和嘧啶等三级胺，优选有机碱(如三乙胺、三正丁胺、吡啶)，其用量为(IV)摩尔用量的1.1倍及以上为佳。2-甲基-6-乙基苯胺(IV)与碱(Base1)用量的摩尔比值为1∶1～1∶3优选为1∶1.2。本专利技术所述步骤2)中：手性醇类衍生物(II)R2、R3可以为氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、取代苄基和取代芳基的手性醇类衍生物，优选手性1-甲氧基-2-丙醇、手性乳酸甲酯。芳基磺酰胺(III)与醇类衍生物(II)的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。所述反应温度为0℃～溶剂回流温度，优选为40～60℃。所用的溶剂(Solvent2)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；芳烃，如甲苯、苯、二甲苯和氯苯等有机溶剂。优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。偶氮二甲酸酯2中R4链长为C1-C10的任意烷基、(取代)苄基和芳基。优选为偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸乙酯。芳基磺酰胺(III)与偶氮二甲酸酯2的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。三烃基膦3为：芳基膦如三苯基膦、三(4-甲氧苯基)膦，非芳基取代膦试剂如三乙基膦、三异丙基膦和三正丁基膦，优选芳基取代膦试剂如三苯基膦。芳基磺酰胺(III)与三烃基膦3的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。具体实施方式为了充分说明本专利技术专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本专利技术所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本专利技术保护范围的限制。步骤1)：实施例1：1L的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺IV67.6g(0.5mol)，吡啶47.5g(0.6mol)，670mL二氯甲烷。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mLx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品169g，加入80mL乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物148.8g，收率92.9％。实施例2：将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为对甲基苯磺酰氯104.8g(0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物137.5g，收率95.1％。实施例3：将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)‑异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，其合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下式所示，该路线以2‑甲基‑6‑乙基苯胺(IV)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)与手性醇类衍生物(II)经光延反应得到手性N，N‑双取代磺酰胺(I)，

【技术特征摘要】
1.一种(S)-异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，其合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下式所示，该路线以2-甲基-6-乙基苯胺(IV)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)与手性醇类衍生物(II)经光延反应得到手性N，N-双取代磺酰胺(I)，反应路线的具体步骤为：步骤1：2-甲基-6-乙基苯胺(IV)在合适的碱(Base1)、溶剂(Solvent1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(IV)；步骤2：芳基磺酰胺(III)在合适的偶氮二甲酸酯2、三烃基磷3、溶剂(Solvent2)和温度下，与手性醇(II)经光延反应制得构型反转的手性(R/S)-N，N双取代磺酰胺(I)，手性醇类衍生物(II)可以由手性环氧丙烷与醇类化合物经开环反应或者其他途径制得。2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于磺酰化方法所用的磺酰氯1为芳基磺酰氯如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和2，4-二硝基苯磺酰氯芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯，优选芳基磺酰氯如邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯，2-甲基-6-乙基苯胺(IV)与芳基苯磺酰氯摩尔比值为1∶1～1∶2，优选为1∶1.3。所用的溶剂(Solvent1)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯；酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯工业上常用的有机溶剂，优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯；所用的碱(Base1)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立新，杨鹏，彭林，王霄，陈锋，张勇，田芳，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51