一种植入式传感器表面抗污涂层的制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种植入式传感器表面抗污涂层的制备及应用，属于生物医学领域。本发明专利技术的抗污涂层材料为含铁蛋白纳米载药颗粒与PVA的水凝胶涂层材料，其制备包括如下步骤：铁蛋白溶解于尿素溶液中使其解折叠，将药物加入铁蛋白‑尿素混合液中，用梯度浓度的尿素缓冲液进行透析使铁蛋白重新折叠，得到铁蛋白纳米载药颗粒；将铁蛋白纳米载药颗粒加到PVA溶液中，充分混合，利用浸润涂覆、循环冷冻‑解冻的方法，在传感器表面得到铁蛋白纳米载药颗粒‑PVA水凝胶涂层。将本发明专利技术的涂层材料对植入式传感器进行改性，能够提高其生物相容性，抑制炎症细胞的粘附、抑制传感器表面的纤维囊包裹，提高传感器在体内的长期传感性能和使用寿命。

Preparation and application of an anti fouling coating on an implant sensor

The invention discloses the preparation and application of an anti fouling coating on the surface of an implanted sensor, belonging to the biomedical field. The anti fouling coating material of the invention is a hydrogel coating material containing ferritin nanoparticle and PVA. The preparation includes the following steps: dissolving the ferritin in a urea solution and folding it, adding the drug to the ferric protein urea mixture, and refolding the ferritin by a gradient concentration urea buffer. The ferritin nano carrier particles were obtained, and the nano drug particles were added into the PVA solution, and the PVA hydrogel coating was obtained on the surface of the sensor by the method of wetting coating and freezing thawing. The coating materials of the invention can be modified to improve the biocompatibility, inhibit the adhesion of inflammatory cells, inhibit the wrapping of the fibrous capsule on the surface of the sensor, and improve the long-term sensing performance and service life of the sensor in the body.

【技术实现步骤摘要】
一种植入式传感器表面抗污涂层的制备及应用
本专利技术涉及生物医学领域，具体涉及一种植入式传感器表面抗污涂层的制备及应用。
技术介绍
糖尿病是目前世界范围内危害人类健康的第三大疾病，动态血糖监测系统(CGMS)能实时监测糖尿病人的血糖变化，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势，协助患者进行即时的血糖调节，调整治疗方案，在临床中具有广阔的应用空间。然而，由于CGMS中的皮下植入部分(即植入式葡萄糖传感器)的生物相容性不佳，导致传感器在皮下植入后产生异物反应(foreignbodyresponse,FBR)，包括炎症反应、蛋白吸附、细胞粘附、凝血反应、形成纤维囊包裹传感器的电极等。传感器周围的生物污染(biofouling)导致电荷在电极和生物组织间的传递受到阻止，使电极的传感性能和使用精度下降，传感器的寿命减小或功能丧失。例如，德康G4Platinum代表目前CGMS业界最高水平，但其植入式传感器最多只能佩戴7天，之后必须更换新的传感器。因此，提高植入式葡糖糖传感器表面的生物相容性，减少传感器/生物组织界面反应，对于提高传感器的使用寿命，实现长期动态血糖监测至关重要。本专利技术利用铁蛋白制备包载地塞米松的纳米载药颗粒，并将该纳米颗粒与聚乙二醇的复合材料涂覆在葡萄糖传感器表面。通过铁蛋白纳米药物的控释和缓释，该涂层具有减少传感器表面的异物反应、提高传感器生物相容性和长期传感性能的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种植入式传感器表面抗污涂层材料的制备方法，以及所述材料在植入式传感器的改性中的应用，通过本专利技术能够提高植入式传感器的长期生物相容性、长期传感性能和使用寿命。该涂层除了应用在植入式葡萄糖传感器表面之外，也可以推广到其他植入材料表面的生物抗污涂层的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种植入式传感器表面抗污涂层材料，为含铁蛋白纳米载药颗粒与PVA的水凝胶涂层材料，其中铁蛋白纳米载药颗粒所载药物优选为地塞米松。所述传感器包括葡萄糖传感器。一种植入式传感器表面抗污涂层材料的制备方法，包括如下步骤：(1)铁蛋白溶解于尿素溶液中使其解折叠，将药物加入铁蛋白-尿素混合液中，用梯度浓度的尿素缓冲液进行透析使铁蛋白重新折叠，得到铁蛋白纳米载药颗粒。所述的药物优选为地塞米松。(2)将铁蛋白纳米载药颗粒加到PVA溶液中，充分混合，利用浸润涂覆、循环冷冻-解冻的方法，在传感器表面得到铁蛋白纳米载药颗粒-PVA水凝胶涂层。优选的，步骤(1)中，用于使铁蛋白解折叠的尿素溶液的浓度为8M的尿素水溶液；用于透析的梯度浓度的尿素缓冲液分别为7M、5M、3M、2M、1M的尿素水溶液和0M的水溶液。步骤(2)中，铁蛋白纳米载药颗粒与PVA的混合溶液中PVA的终浓度为2.5-4％(优选为3％)。上述涂层材料可用于对植入式传感器进行改性，通过形成的生物抗污涂层以提高植入式传感器的生物相容性、传感性能和使用寿命，其应用示意图如图1所示。一种植入式传感器表面的生物抗污改性方法，包括如下步骤：利用浸润、涂覆将含铁蛋白纳米载药颗粒的PVA溶液涂覆在传感器表面，再通过循环冷冻-解冻，在传感器表面形成一层水凝胶涂层。重复上述步骤多次可形成多层水凝胶涂层。本专利技术具有如下优点和有益效果：采用纳米载药技术与生物相容性涂层相结合，提高了植入式传感器的生物相容性，延长了传感器的使用寿命。利用简单、温和的水相反应制备铁蛋白纳米载药颗粒，反应简单、高效；利用循环冷冻复融的方法交联水凝胶，反应简单、无毒。利用铁蛋白纳米颗粒在酸性微环境中(模拟炎症环境)释放药物，抑制炎症细胞的粘附，提高了长期传感性能，解决了植入式传感器植入后的长期传感性能下降的问题。附图说明图1是聚乙烯醇(PVA)-铁蛋白纳米载药颗粒复合涂层材料用于生物抗污涂层的示意图。图2是铁蛋白纳米载药颗粒的制备示意图；a：制备过程示意图；b-d：制备过程中TEM图，b：原始铁蛋白纳米笼，c：经尿素作用后的变性铁蛋白，d：蛋白复性形成铁蛋白纳米载药颗粒。图3是三维表面轮廓仪测试在传感器表面涂覆不同层数涂层的厚度数据图。图4是不同类型的涂层涂覆在传感器表面的SEM表征图；a：传感器表面，b：传感器表面涂覆PVA水凝胶涂层，c：传感器表面涂覆PVA-铁蛋白纳米载药颗粒(Ft-DexNPs)复合水凝胶涂层。图5是不同类型的涂层涂覆在传感器表面的AFM表征图；a：传感器表面，b：传感器表面涂覆PVA水凝胶涂层，c：传感器表面涂覆PVA-铁蛋白纳米载药颗粒(Ft-DexNPs)复合水凝胶涂层。图6是不同层数的PVA+Ft-DexNPs复合涂层对葡萄糖传感器的体外传感性能的影响结果图。图7是铁蛋白纳米载药颗粒在不同pH溶液中的药物释放情况图；a-c：铁蛋白纳米载药颗粒在不同pH溶液中37℃培养6小时后的TEM图，d：在不同pH溶液中PVA-铁蛋白纳米载药颗粒复合涂层的药物释放曲线图。图8是植入大鼠体内14天后从皮肤取出的传感器的形貌图。图9是植入大鼠体内14天后取出样本的H&E组织染色图。图10是植入大鼠体内14天后取出样本的Masson染色图。图11是植入大鼠体内14天后取出样本的CD68染色图。图12是植入大鼠体内14天传感器在大鼠体内的血糖监测结果图。具体实施方式以下实施例用于进一步说明本专利技术，但不应理解为对本专利技术的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例采用雅培公司FreeStyleLibre型号的传感器作为研究对象，在传感器表面进行不同涂层的涂覆，并进行体外和体内的血糖监测实验。实施例1铁蛋白纳米载药颗粒的制备本实施例中，利用铁蛋白的变性-复性过程，将地塞米松(简称为Dex)药物分子包载在铁蛋白纳米笼中，形成铁蛋白纳米载药颗粒(标记为Ft-DexNPs)，其制备过程见图2a。将终浓度为1mg/mL的铁蛋白溶解在10mL8M尿素中，并在室温25℃下搅拌混合30分钟，以确保铁蛋白完全解折叠。将地塞米松(简称为Dex)加入其中，药物的终浓度为0.2mg/mL，混合15分钟后，将混合物转移到分子截留量为3000的透析袋中，在4℃冰箱进行透析。透析液为含0.2mg/mL药物的梯度浓度的尿素缓冲液(7M、5M、3M、2M、1M和去离子水)，每个梯度浓度透析4-6小时，经过透析，重新组装成含有药物分子的铁蛋白纳米笼。然后，在生理盐水中过夜透析。之后，取铁蛋白纳米载药颗粒在4℃进行离心，5000rpm离心15min；去上清液，并加生理盐水重新悬浮(清洗)；最后采用超滤离心管进行超滤离心(MWCO3000)，浓缩纳米颗粒溶液至0.1mL。铁蛋白纳米载药颗粒的制备过程中的TEM表征见图2b-d。TEM结果证明在尿素的作用，铁蛋白解折叠；经过透析之后，恢复形成铁蛋白纳米颗粒(标记为Ft-DexNPs)。得到的0.1mL铁蛋白纳米载药颗粒的浓缩溶液中，用蛋白测试法测得铁蛋白的浓度为80mg/mL，用HPLC方法测得Dex药物的浓度为4.4mg/mL。实施例2铁蛋白纳米载药颗粒与PVA水凝胶复合材料涂层制备将实施例1制备的铁蛋白纳米载药颗粒溶液0.1mL加入到1mL质量百分比为3.33％PVA溶液中(PVA终浓度为3％(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种植入式传感器表面抗污涂层材料，其特征在于：为含铁蛋白纳米载药颗粒与PVA的水凝胶涂层材料。

【技术特征摘要】
1.一种植入式传感器表面抗污涂层材料，其特征在于：为含铁蛋白纳米载药颗粒与PVA的水凝胶涂层材料。2.根据权利要求1所述的植入式传感器表面抗污涂层材料，其特征在于：所述传感器包括葡萄糖传感器。3.根据权利要求1所述的植入式传感器表面抗污涂层材料，其特征在于：所述铁蛋白纳米载药颗粒所载药物为地塞米松。4.权利要求1-3任一项所述的植入式传感器表面抗污涂层材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)铁蛋白溶解于尿素溶液中使其解折叠，将药物加入铁蛋白-尿素混合液中，用梯度浓度的尿素缓冲液进行透析使铁蛋白重新折叠，得到铁蛋白纳米载药颗粒；(2)将铁蛋白纳米载药颗粒加到PVA溶液中，充分混合，利用浸润涂覆、循环冷冻-解冻的方法，在传感器表面得到铁蛋白纳米载药颗粒-PVA水凝胶涂层。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷祎凤，郭赵阳，张玉洁，戴武斌，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42