含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种具有改进的溶解性和稳定性的药物复合制剂，它包括含有氨氯地平与氯噻酮的第一混合物和含有氯沙坦的第二混合物。本发明专利技术的复合制剂，可以通过启动氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦不同的机制，对心血管疾病的预防或治疗带来改善的效果，由于把药物的相互作用最小化，显示出较高的氯沙坦、氨氯地平、氯噻酮溶出率，以及改善的储存稳定性，因此它在医药和医学领域是有用的。

Compound preparation containing amlodipine, losartan and chlorothiazone

The invention relates to a drug compound with improved solubility and stability, which includes a first mixture containing amlodipine and chlorothione and a second mixture containing losartan. The compound preparation of the invention can improve the effect of the prevention or treatment of cardiovascular disease by initiating different mechanisms of amlodipine, chlorothiazone, and losartan. By minimizing the drug interaction, the dissolution rate of chloroartan, amlodipine, chlorothione, and the improved storage stability are shown. Therefore, it is useful in medicine and medicine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂
本专利技术涉及一种含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂，更具体地说，涉及一种具有改进的溶解性和稳定性的药物复合制剂，它包括含有氨氯地平与氯噻酮的第一混合物和含有氯沙坦的第二混合物。
技术介绍
约90～95％的高血压患者患有未发现病因的原发性(原生的)高血压。虽然原发性高血压的根本原因尚不清楚，但心输出量的增加(每次心脏收缩时心脏泵出的血液体积)或外周血管阻力增加会引起原发性高血压。高血压的危险因素有生理和环境因素如饮酒、吸烟、年龄因素、缺乏运动、肥胖、吃咸的食物的饮食习惯、压力等。此外，由于高血压有家族史的倾向，如果父母两人都有高血压，80％的孩子以后可能是高血压，当有父母中有一人是高血压，25～50％的孩子可能是高血压。高血压治疗的首要目标是通过保持血压在正常范围内来防止高血压引起的内脏器官损伤。因此，改善生活方式和服药一样重要。高血压患者的目标是把血压控制在小于140/90mmHg。如果患者患有糖尿病或肾脏疾病，血压的目标应小于130/80mmHg。治疗高血压可降低中风或心血管疾病引起的死亡率。控制高血压患者的血压可使中风发生率降低35～40％，心肌梗死减少20～25％，心力衰竭发生率减少50％或更高。收缩压降低5mmHg可使中风死亡率降低14％，冠心病死亡率降低9％，总死亡率降低7％。此外，由于血压控制与痴呆有关，因此适当控制高血压患者的血压可以减少痴呆的发生。因此，高血压患者通过持续控制血压来预防心血管并发症是很重要的。抗高血压药物需要长期地服用，而先进的疗法即使用两种或两种以上具有不同的药理作用的药物可改善预防或治疗的效果，通过减少剂量，降低因长期使用单一药物引起的副作用。知名的降压药物根据其药理作用分为利尿剂、交感神经阻断剂和血管扩张剂。血管扩张剂是被广泛应用的抗高血压药物，它们根据其药理作用分成几组，包括ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂。氨氯地平为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)－4－(2－氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3,5-吡啶二羧酸的通用名称。氨氯地平苯磺酸盐目前在市场上以(商标)销售。氨氯地平樟脑磺酸盐，与氨氯地平苯磺酸盐相比，具有优越的物理性能如溶解性、稳定性，它已在韩国专利注册号452491被披露，目前市场上以阿莫地平(商标)销售。氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，可用于治疗心血管疾病，如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。氯沙坦是2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名称，它已通过美国专利第5,608,075号、第5,138,069号、第5,153,197号被揭示。氯沙坦钾可在市场买到，如(商标)。氯沙坦阻断使血管收缩的血管紧张素II及其受体的相互作用，主要用于治疗高血压和心力衰竭。它还可用于治疗缺血性外周循环障碍、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病神经病变和青光眼，以及防止心肌梗死后心力衰竭的进展。含有药理作用不同的氨氯地平与氯沙坦的组合制剂，具有一个优势，即它在预防或治疗高血压和心血管疾病方面比单一药物更有效，减少了单一药物产生的副作用，提高患者的依从性。组合制剂已在韩国专利注册第1160151号和第1232296被披露，它可在市场上买到，如安莫沙坦(商标)。氯噻酮是苯磺酰胺-2-氯-5-(2,3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异吲哚并-1-基)的通用名称，目前市场上以(商品名)销售。氯噻酮，噻嗪类利尿药，阻断肾远端小管的Na+/Cl-转运体，从而抑制Na+、Cl-再吸收并增加K+的排出，从而导致水滞留在尿内。最近，除了氢氯噻嗪是代表性的噻嗪类利尿药外，在国家健康与护理优化研究所(NICE)的治疗高血压的指导方针中，氯噻酮作为代替氢氯噻嗪的药物已被关注和推荐。氯噻酮的半衰期为50至60小时且反应时间为48到72个小时，与半衰期为9至10小时且反应时间为16至24小时的氢氯噻嗪相比，由于具有更长的作用时间和反应时间，在夜间控制血压的效果更好。虽然含有不同药理作用的氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的复合制剂作为有效的治疗方法日益被临床心血管疾病领域所需要，但由于药物的相互作用降低溶出率和稳定性，且复合制剂的发展非常困难，因此它无法被商业化。为了解决复合制剂的上述问题进行研究时，本专利技术人发现溶解性和稳定性根据复合双层片剂的不同形式和制造方法会有很大的不同，由此开发了含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂，使其具有改进的溶解性和稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂，它通过启动不同机制而对治疗心血管疾病产生非常好的疗效，而且对氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮有很高的溶出率，还具有改善的储存稳定性。本专利技术提供一种用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂，该制剂包括：第一混合物，它包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂；和第二混合物，它含有氯沙坦或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂，其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：根据本专利技术的含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的复合制剂，可以通过启动不同的机制，对心血管疾病的预防和治疗带来改善的效果，由于把药物的相互作用最小化，显示出较高的氯沙坦、氨氯地平、氯噻酮溶出率，以及改善的储存稳定性，因此它在医药和医学领域是有用的。附图说明图1是本专利技术的一个实施例的双层片剂的示意图；图2是示出了在实施例1和比较实施例1中制备的片剂中观察到的氨氯地平的溶出率的图表；图3是示出了在实施例1和比较实施例1中制备的片剂中观察到的氯噻酮的溶出率的图表；图4是示出了在实施例1和比较实施例1中制备的片剂中观察到的氯沙坦的溶出率的图表；图5是示出了在实施例1～3和比较实施例3～6中制备的片剂中观察到的氨氯地平溶出率的图表；图6是示出了在实施例1～3和比较实施例3～6中制备的片剂中观察到的氯噻酮溶出率的图表；图7是示出了在实施例1～3和比较实施例3～6中制备的片剂中观察到的氯沙坦溶出率的图表；图8是示出了在实施例1和比较实施例7和8中制备的片剂中观察到的氨氯地平溶出率的图表；图9是示出了在实施例1和比较实施例7和8中制备的片剂中观察到的氯噻酮溶出率的图表；图10是示出了在实施例1和比较实施例7和8中制备的片剂中观察到的氯沙坦溶出率的图表；图11是示出了在实施例4～6和比较实施例9～12中制备的片剂中观察到的氨氯地平溶出率的图表；图12是示出了在实施例4～6和比较实施例9～12中制备的片剂中观察到的氯噻酮溶出率的图表；图13是示出了在实施例4～6和比较实施例9～12中制备的片剂中观察到的氯沙坦溶出率的图表。具体实施方式本专利技术提供了用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂，制剂包括第一混合物，它含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂；第二混合物，它包括氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂，其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。在本专利技术的复合制剂中，第一混合物和第二混合物在物理上彼此分离。由于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂，其特征在于，该制剂包括：第一混合物，它包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂；和第二混合物，它含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂，其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.31 KR 10-2015-00456451.一种用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂，其特征在于，该制剂包括：第一混合物，它包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂；和第二混合物，它含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂，其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。2.根据请求项1所述的药物复合制剂，其特征在于，所述复合制剂是双层片剂，其中第一层含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂；第二层含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂。3.根据请求项1所述的药物复合制剂，其特征在于，所述第一混合物的添加剂选自乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、淀粉及其组合物。4.根据请求项3所述的药物复合制剂，其特征在于，以第一混合物的总量为基准，所述乳糖水合物占20～60重量％。5.根据请求项3所述的药物复合制剂，其特征在于，所述添加剂是乳糖水合物和微晶纤维素，其重量比在1：0.5到1:2的范围内。6.根据请求项1所述的药物复合制剂，奇特在于，所述第一混合物和所述第二混合物是由辊压方法制备的颗粒形式。7.一种固定剂量的复合制剂用于预防或治疗心血管疾病，其特征在于，该制剂包括第...

【专利技术属性】
技术研发人员：金用镒，林昊泽，卢利东，尹英洙，朴宰贤，禹钟守，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR