抗真菌化合物制备方法技术

本发明专利技术涉及制备用作抗真菌剂的化合物5或5*或其混合物的方法。具体而言，本发明专利技术旨在提供用于制备化合物7、7*和11、11*及其经取代衍生物的新型方法。

Preparation of antifungal compounds

The invention relates to a method for preparing compound 5 or 5* or its mixture as an antifungal agent. Specifically, the present invention aims at providing a new method for preparing compounds 7, 7* and 11, 11* and their substituted derivatives.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗真菌化合物制备方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年9月18日提交的美国临时申请号62/220,384和2016年1月6日提交的美国临时申请号62/275,504的优先权，通过援引将每一申请的全部内容并入本文。
技术介绍
活生物体已经演化出严格的调节过程，所述过程特异性地引入金属，将其运输到细胞内存储位点，并最终将其运送到使用位点。诸如锌和铁的金属在生物系统中的最重要功能之一是赋予金属酶活性。金属酶是将金属离子并入酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有已表征酶中超过三分之一是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶活性位点中金属离子的存在。众所周知的是，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶的活性。在酶活性不合需要时，自然采用该相同策略来降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与各种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，从而抑制酶活性。制药业在治疗剂的设计中使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1,2,4-三唑)基团，其与靶酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使酶失活。在临床安全和有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定靶标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用弱结合的金属结合基团，效力可能不是最佳的。另一方面，如果使用非常紧密结合的金属结合基团，则靶酶对相关金属酶的选择性可能不是最佳的。缺乏最佳选择性可能是因这些脱靶金属酶的非预期抑制所导致的临床毒性的原因。此类临床毒性的一个实例是通过目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑对人药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信该脱靶抑制主要由目前使用的1-(1,2,4-三唑)与在CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无区别结合而引起的。其另一实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床试验中观察到的关节疼痛。这种毒性被认为与由异羟肟酸基团与脱靶活性位点上的锌的无区别结合所导致的脱靶金属酶的抑制有关。因此，寻找能够实现效力和选择性的更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且在解决治疗和预防疾病、病症和其症状的当前未满足的要求的治疗剂和方法的实现中是重要的。类似地，需要以实验室规模并且最终以商业规模合成此类治疗剂的方法。在伏立康唑合成中已经实现了向唑-甲基取代的酮添加基于金属的亲核试剂(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li)(M.Butters,Org.ProcessRes.Dev.2001,5,28-36)。这些实例中的亲核试剂是乙基-嘧啶底物。类似地，已经制备了光学活性的唑-甲基环氧化物作为合成雷夫康唑的前体亲电试剂(A.Tsuruoka,Chem.Pharm.Bull.1998,46,623-630)。尽管如此，仍需要开发具有改进的效率和选择性的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及合成化合物5或化合物5*的方法。所述方法可以包括本文的化合物。本专利技术的第一方面涉及制备式5或5*化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物或前药的方法。本文的化合物包括其中所述化合物被鉴定为通过与金属形成一种或多于一种以下类型的化学相互作用或化学键而至少部分地获得对金属酶的亲和性的那些化合物：σ键、共价键、配位共价键、离子键、π键、δ键或反馈键合相互作用。如参考文献中所例举的，评估金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的，参考文献包括例如“PrinciplesofBioinorganicChemistry”byLippardandBerg,UniversityScienceBooks,(1994)；“MechanismsofInorganicReactions”byBasoloandPearsonJohnWiley&SonsInc；2ndedition(1967年9月)；“BiologicalInorganicChemistry”byIvanoBertini,HarryGray,EdStiefel,JoanValentine,UniversityScienceBooks(2007)；Xue等，“NatureChemicalBiology”，第4卷，第2期，107-109(2008)。在以下方面中，参考本文的方案和化合物，包括本文描述的试剂和反应条件。其它方面包括本文实例描述的任何化合物、试剂、转化或方法(全部或部分)，包括具有单一要素(例如化合物或转化)的实施方式或包含多个要素(例如化合物或转化)的实施方式。在一个方面，本专利技术提供制备式1或1*化合物或其混合物的方法：所述方法包括使式2化合物与硝基甲烷在式3或3*手性催化剂的存在下反应以提供式1或1*化合物或其混合物；其中各个R4独立地是H、任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的芳基；和各个R5独立地是H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基或任选经取代的的芳基；其中各个R独立地是卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-经取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-经取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-经取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-经取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-经取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-经取代的芳基、在另一方面，本专利技术提供制备式1或1*化合物或其混合物的方法：所述方法包括使式2化合物与硝基甲烷在式3手性催化剂的存在下反应以提供式1或1*化合物或其混合物；其中R4是H、任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的芳基；和R5是H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基或任选经取代的芳基；其中各个R独立地是卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-经取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-经取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-经取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-经取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-经取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-经取代的芳基、在另一方面，手性催化剂是在另一方面，在本文提出的任何方法中使用的的摩尔百分比为约0.5-50。在另一方面，在本文提出的任何方法中使用的的摩尔百分比为约0.5-25。在另一方面，在本文提出的任何方法中使用的的摩尔百分比为约1-10。在另一方面，在本文提出的任何方法中使用的的摩尔百分比为约5。在另一实施方式中，在本文提出的任何方法中使用的硝基甲烷的当量数为约1-25。在另一方面，在本文提出的任何方法中使用的硝基甲烷的当量数为约5-15。在另一方面，在本文提出的任何方法中使用的硝基甲烷的当量数为约10。在另一实施方式中，本专利技术提供还原式1或1*化合物或其混合物的方法，从而得到式4或4*化合物或其混合物：其中各个R独立地是卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-经取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-经取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-经取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-经取代的芳基、-O(SO2)-烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式1或1*化合物或其混合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.18 US 62/220,384;2016.01.06 US 62/275,5041.一种制备式1或1*化合物或其混合物的方法：所述方法包括使式2化合物与硝基甲烷在式3手性催化剂的存在下反应以提供式1或1*化合物或其混合物，其中R4是H、任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的芳基；并且R5是H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基或任选经取代的的芳基；其中各个R独立地是卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-经取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-经取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-经取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-经取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-经取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-经取代的芳基、或2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括富集式1和1*的对映异构体化合物混合物的对映异构体纯度，其包括：(i)在合适的溶剂或溶剂混合物中用手性酸使所述对映异构体化合物混合物结晶，其中：所述合适的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合；(ii)将富集对映异构体的手性盐混合物分离；和(iii)将所述富集对映异构体的手性盐混合物游离碱化以提供富集对映异构体的化合物混合物。3.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括将所述富集对映异构体的手性盐混合物在浆化溶剂或浆化溶剂混合物中再浆化。4.如权利要求2所述的方法，其中所述合适的溶剂或溶剂混合物是a)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物。5.如权利要求3所述的方法，其中所述浆化溶剂或浆化溶剂混合物是a)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物。6.如权利要求4所述的方法，其中所述乙腈和甲醇的混合物包含80-90％乙腈和10-20％甲醇。7.如权利要求5所述的方法，其中所述乙腈和甲醇的混合物包含80-90％乙腈和10-20％甲醇。8.如权利要求2所述的方法，其中所述手性酸选自酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二对甲苯甲酰基酒石酸。9.如权利要求3所述的方法，其中所述手性酸选自酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二对甲苯甲酰基酒石酸。10.如权利要求1所述的方法，其中所述手性催化剂是11.如权利要求10所述的方法，其中的摩尔百分比为约0.5-50。12.如权利要求11所述的方法，其中的摩尔百分比为约0.5-25。13.如权利要求11所述的方法，其中的摩尔百分比为约1-10。14.如权利要求11所述的方法，其中的摩尔百分比为约5。15.如权利要求1所述的方法，其中硝基甲烷的当量数为约1-25。16.如权利要求15所述的方法，其中硝基甲烷的当量数为约5-15。17.如权利要求15所述的方法，其中硝基甲烷的当量数为约10。18.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括将式1或1*化合物或其混合物还原以得到式4或4*化合物或其混合物：其中各个R独立地是卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-经取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-经取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-经取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-经取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-经取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-经取代的芳基、或19.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括富集式1和1*的对映异构体化合物混合物的对映异构体纯度，和/或富集式4和4*的对映异构体化合物混合物的对映异构体纯度，其包括：(i)在合适的溶剂或溶剂混合物中用手性酸使所述对映异构体化合物混合物结晶，其中：所述合适的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合；(ii)将富集对映异构体的手性盐混合物分离；和(iii)将所述富集对映异构体的手性盐混合物游离碱化以提供富集对映异构体的化合物混合物。20.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括将所述富集对映异构体的手性盐混合物在浆化溶剂或浆化溶剂混合物中再浆化。21.如权利要求18所述的方法，其中所述合适的溶剂或溶剂混合物是a)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物。22.如权利要求19所述的方法，其中所述浆化溶剂或浆化溶剂混合物是a)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物。23.如权利要求20所述的方法，其中所述乙腈和甲醇的混合物包含80-90％乙腈和10-20％甲醇。24.如权利要求21所述的方法，其中所述乙腈和甲醇的混合物包含80-90％乙腈和10-20％甲醇。25.如权利要求19所述的方法，其中所述手性酸选自酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二对甲苯甲酰基酒石酸。26.如权利要求20所述的方法，其中所述手性酸选自酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二对甲苯甲酰基酒石酸。27.一种制备式5或5*化合物或其混合物的方法：所述方法包括：a.使式6化合物与硝基甲烷在式3手性催化剂的存在下反应以提供式7或7*化合物或其混合物；其中R4是H、任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的烷基、(C＝O)-任选经取代的芳基；并且R5是H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基或任选经取代的的芳基；和b.将式7或7*化合物或其混合物转化成式5或5*化合物或其混合物；其中各个R2独立地是OCF3或OCH2CF3；和各个R3独立地是卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-经取代的烷基、-O(C＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·戴尔·沃斯，克里斯多夫·M·耶茨，威廉·J·胡克斯特拉，马丁·F·宾德，爱德华·哈特曼，
申请(专利权)人：迈科维亚医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US