α-倒捻子素在制备改善溶酶体功能的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了α‑倒捻子素在制备改善溶酶体功能的药物中的用途。本发明专利技术的研究表明，α‑倒捻子素通过调节mTOR‑TFEB信号通路，能够抑制p‑mTOR蛋白水平升高，提高TFEB蛋白表达水平，恢复溶酶体功能，促进自噬流畅通，从而促进自噬底物的清除，为溶酶体贮积症等溶酶体功能异常相关疾病的治疗提供了一种新途径。

Use of alpha - lygochin in the preparation of drugs for improving lysosomal function

The invention provides the use of alpha pomalin in the preparation of a drug for improving lysosomal function. The study of this invention has shown that by regulating the mTOR TFEB signaling pathway, the alpunin can inhibit the elevation of P mTOR protein level, improve the expression of TFEB protein, restore the function of lysosome, promote the smooth flow of autophagic flow, promote the removal of autophagic substrates, and be an abnormal function related disease of lysosome, such as lysosome storage disease. The treatment provides a new way.

【技术实现步骤摘要】
α-倒捻子素在制备改善溶酶体功能的药物中的用途
本专利技术涉及α-倒捻子素(α-mangostin)的新的药物用途，具体涉及α-倒捻子素在制备改善溶酶体(lysosome)功能的药物中的用途。
技术介绍
组成细胞的各种生物大分子都处于一种动态平衡之中，不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用从细胞外摄入的生物大分子，也需要分解成不同的组分后才能被利用。溶酶体是一种细胞器，其内部含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时，会导致特定生物大分子不能正常降解(特别是在神经系统组织内)而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致一系列疾病，统称为溶酶体贮积症(lysosomalstoragedisease，LSD)。迄今已经发现的溶酶体贮积症约达50种，溶酶体贮积症是一组罕见的遗传代谢性疾病，主要是由于溶酶体内的酸性水解酶缺陷，导致底物不能降解，在溶酶体内贮积，最终导致细胞功能障碍和临床异常情况。常见的引起LSD的因素有溶酶体生成减少、自噬功能不足等。近几年部分LSD的治疗取得了一定进展，所采用的治疗措施，包括造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)、酶替代疗法(enzymereplacementtherapy，ERT)、底物剥夺(substratedeprivation)、基因治疗等方法。最近研究表明，激活转录因子EB(transcriptionfactorEB，TFEB)基因可促进溶酶体的生成和细胞自噬，促进脂质和蛋白质的降解，恢复不同程度的溶酶体功能障碍，减少LSD中溶酶体异常蓄积。TFEB的活性是受翻译后、蛋白-蛋白相互作用及空间位置的严格调控的，目前研究的最为清楚的是mTORC1(mammaliantargetofrapamycincomplex1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1)途径。正常情况下，活化的mTORC1使TFEB磷酸化，与细胞质中分子伴侣14-3-3形成复合物TFEB-14-3-3，滞留在细胞质中；一旦营养成分不足，或mTORC1在抑制剂作用下失活，mTORC1从溶酶体膜上解离，TFEB去磷酸化，TFEB-14-3-3复合物解离，游离的TFEB进入胞核，启动溶酶体基因的表达，增加溶酶体的形成。TFEB调控的溶酶体生成及功能的基因具有10碱基E盒子样的回文序列，被称为CLEAR(CoordinatedLysosomalExpressionandRegulation)模体。TFEB入核后结合到靶基因启动子部位CLEAR位点，调节LAMP-1、LAMP-2等基因的表达，诱导溶酶体生成，增加溶酶体内水解酶组织蛋白酶(cathepsin)A、B、D及质子泵V-ATPase的量。另外，TFEB还能增加溶酶体的胞吐作用，增强对异常蛋白的清除能力。由于缺乏有效的根治方法，且神经系统的损害更是难以有效控制。目前，大多数LSD尚无有效治疗手段，其预后不良，给患者家庭和社会带来严重的精神和经济负担。α-倒捻子素是从藤黄科藤黄属植物山竹子果壳分离出的主要生物活性的化合物，目前已可人工合成。α-倒捻子素的结构式如下：已有报道称α-倒捻子素对环氧化酶、神经鞘磷脂酶、HIV-1蛋白酶等有抑制作用，参与蛋白激酶磷酸化的各种致癌进程，包括癌细胞增殖、细胞凋亡、血管生成和新陈代谢，且对体内和体外培养的肿瘤细胞都有一定的抑制作用，同时α-倒捻子素还是组胺H1受体的竞争性拮抗剂。目前尚未有将α-倒捻子素用于改善溶酶体功能并将其应用于制备治疗LSD的药物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供了一种改善溶酶体功能的药物，即α-倒捻子素或其药学上接受的盐在制备改善溶酶体功能的药物中的用途或在制备治疗溶酶体功能异常相关疾病的药物中的用途。优选地，所述溶酶体功能异常相关疾病是溶酶体贮积症。以α-倒捻子素或其药学上接受的盐为有效成分的药物时，根据需要，在所述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料。所述辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂等。所述药物可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径施用，或者通过吸入施用。所述药物可以制成片剂、胶囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述药物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。对于口服施用，本专利技术的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。所述药物还可通过非口服途径全身施用。例如，药物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本专利技术的活性剂可提供在无菌水溶液剂或混悬剂中，缓冲至适当的pH和等渗性，或者在胃肠外可接受的油中。根据本专利技术的用途，所述药物还可以包括一种或多种其它改善溶酶体功能的药物，或一种或多种其它治疗溶酶体功能异常相关疾病的药物。实验表明，α-倒捻子素通过调节mTOR-TFEB信号通路，能够抑制p-mTOR蛋白水平升高，提高TFEB蛋白表达水平，恢复溶酶体功能，促进自噬流畅通，从而促进自噬底物的清除，为溶酶体贮积症的治疗提供了一种新途径。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1示出了α-倒捻子素(缩写为α-M)对TFEB核转位的影响。图2示出了通过蛋白印迹法(Westernblotting)测定SH-SY5Y细胞中α-倒捻子素对TFEB表达的影响。数据以均数±SEM表示。鱼藤酮(Rotenone，缩写为Rot)与对照组相比，#P<0.05；α-倒捻子素及雷帕霉素(rapamycin，缩写为RAPA)与鱼藤酮相比，*P<0.05。图3示出了α-倒捻子素对自噬泡的影响。SH-SY5Y神经母细胞瘤MDC染色的共聚焦显微镜图像(40×放大)。图4示出了α-倒捻子素对溶酶体数量的影响。对SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的溶酶体Lyso-TrackerRed染色的共焦显微镜图像。结果表示为均数±SD(每组n＝4)。鱼藤酮与对照组相比，#P<0.05；α-倒捻子素及RAPA与Rot相比，*P<0.05；。图5示出了通过蛋白印迹法测定SH-SY5Y细胞中α-倒捻子素对LC3-II表达的影响。数据以均数±SEM表示。鱼藤酮与对照组相比，#P<0.05；α-倒捻子素及RAPA与Rot相比，*P<0.05。图6示出了通过蛋白质印迹法测定SH-SY5Y细胞中α-倒捻子素对Beclin1和P62表达的影响。数据以均数±SEM表示。鱼藤酮与对照组相比，#P<0.05；α-倒捻子素及RAPA与Rot相比，*P<0.05。图7示出了通过蛋白质印迹法测定SH-SY5Y细胞中α-倒捻子素对溶酶体相关蛋白1(LAMP1)和组织蛋白酶B表达的影响。数据以均数±SEM表示。鱼藤酮与对照组相比，#P<0.05；α-倒捻子素及RAPA与Rot相比，*P<0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.α‑倒捻子素或其药学上接受的盐在制备改善溶酶体功能的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.α-倒捻子素或其药学上接受的盐在制备改善溶酶体功能的药物中的用途。2.α-倒捻子素或其药学上接受的盐在制备治疗溶酶体功能异常相关疾病的药物中的用途。3.如权利要求2所述的用途，其中，所述溶酶体功能异常相关疾病为溶酶体贮积症。4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，所述药物是片剂、胶囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂。5.如权利要求1-4中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉娟，李连达，郝新梅，
申请(专利权)人：中国中医科学院医学实验中心，
类型：发明
国别省市：北京,11