一种液态金属药物载体及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种液态金属药物载体及其制备方法与应用。该药物载体整体是一种核‑壳结构的纳米球，其核为纳米级液态金属颗粒，壳为两种高分子聚合物配体。这种药物载体表现出在弱酸性条件下融合、随后降解的能力，用药方式得到简化的同时能增强抗癌治疗效果。该药物体系在室温下通过简单地超声处理就能实现制备，药物的加载、递送和释放过程简单、可操作性强，且体系可降解、无毒害、绿色环保等优势明显，应用前景广阔。

Liquid metal drug carrier, preparation method and application thereof

The invention provides a liquid metal drug carrier and a preparation method and application thereof. The drug carrier is a nanospheres with core shell structure. Its core is nanometer liquid metal particles, and the shell is two kinds of polymer ligands. This drug carrier shows the ability to fuse and subsequently degrade under weak acid conditions. The way of treatment is simplified while enhancing the effect of anticancer therapy. The drug system can be prepared by simple ultrasonic treatment at room temperature. The loading, delivery and release process of the drug is simple and easy to operate, and the system can be degraded, no poison, green and environmental protection and so on. The application prospect is broad.

【技术实现步骤摘要】
一种液态金属药物载体及其制备方法与应用
本专利技术属于药物递送
，特别涉及一种治疗宫颈癌和乳腺癌的液态金属药物体系。
技术介绍
癌症是当前危害人类健康,导致死亡的主要原因之一，攻克癌症一直以来是医学界和科学界投入精力和财物最大的研究课题之一。化疗作为癌症治疗最为常用的手段之一,临床需求巨大,却很难得到理想的效果。主要原因是传统化疗毒副作用大,生物利用度低下以及缺乏特异性识别能力。药物递送体系(Drugdeliverysystem,DDS)可以克服上述化疗治疗的缺点，因此一直为医学界和学术界的研究重点。使用能够在血液和微粒间流动的纳米机器人携带药物“消灭”病变细胞成为最具可能的方式。无机纳米载体用于药物递送系统(DDS中)就是其中一种，它利用无机纳米颗粒形状、尺寸、表面配体可选择、物理性能多样的工程灵活性，使新型的药物输送系统、对比剂和疾病诊断和治疗综合系统的按需设计成为一种新型的技术。然而，无机制剂的临床应用经常因其毒性和不能生物降解而受到阻碍。新型刺激响应的药物递送体系可以利用内源性刺激(如pH变化,氧化还原环境,酶)和外源性刺激(温度,磁,超声,电场,光)来控制药物的释放,从而实现药物的按需释放,减少毒副作用,改善治疗效果。虽然这些药物递送系统己经研发和应用，但仍存在载体在生物体内的稳定性，与细胞或生物屏障之间的相互作用和安全性、所需大体积和专业的外部设备等一系列问题。由于液态金属的可变形性、柔性和微型化特征，使其在纳米机器人药物递送领域具有非常大的应用前景。在把液态金属应用至对抗癌症方面，中国专利申请201710347292.X提出了一种液态金属药物体系及其制备和递送、释放方法，利用电刺激达到精确控制药物剂量，准确到达药物释放点，实现药物的递送和释放，但仍然需要控制电流、电压等参数。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术提供一种液态金属药物体系及其制备和递送、释放方法，这种药剂可以简单地通过超声波在室温下进行制备，并且表现出在弱酸性条件下融合、随后降解的能力，能够简单、方便、快速、高效地实现液态金属药物的制备、递送和释放，在药物递送领域中有明显的优势，具有广阔的应用前景。为实现上述专利技术的目的，本专利技术的技术方案如下：一种液态金属药物载体，是一种核-壳结构的纳米球，其核为纳米级液态金属颗粒，壳为两种高分子聚合物配体：硫醇化(2-羟丙基)-b-环糊精(MUA-CD)和硫醇化透明质酸(m-HA)。所述两种高分子聚合物配体，不仅在纳米级液态金属球的形成过程中用作封端剂，而且还起到载药基质和主动靶向部分的作用。所述两种高分子聚合物配体容易聚集到液态金属的表面上，与氧化过程竞争并有助于控制粒径，使药物具有不会融合至更大粒子的特性。所述高分子聚合物配体硫醇化透明质酸(m-HA)可显著降低产物的平均粒度并增强系统的稳定性。优选地，所述液态金属为低熔点金属单质或合金，可以是镓、铟、锡、铋、锌及以它们为基体的二元、三元或多元合金。进一步优选地，所述液态金属为镓或镓基合金。上述液态金属具有高柔性、可变形性、无毒性和良好的生物兼容性，可用作药物载体，并且在细胞体内和血管内遇到障碍物时还可自由变形通过，被广泛应用于各类医学界和科学界领域。更优选地，所述液态金属为镓铟共晶合金Ga75In25，该合金在微流体系统、软机器人和可伸缩电子元件等方面有广泛应用。作为上述技术方案的优选，所述药物主要降解产物为镓离子，可以作为抗癌药物本身来逆转耐药性癌细胞的抗药性。优选地，所述纳米级液态金属颗粒的粒径范围为100nm-300nm，以平均粒径100nm为最佳。优选地，所述液态金属与硫醇化(2-羟丙基)-b-环糊精(MUA-CD)和硫醇化透明质酸(m-HA)的质量比为(110-550):(0.8-4):(0.1-0.5)，更优选为(500-550):(3-4):(0.4-0.5)。在本专利技术一个具体实施方式中，所述液态金属为Ga75In25，所述液态金属与硫醇化(2-羟丙基)-b-环糊精(MUA-CD)、和硫醇化透明质酸(m-HA)的质量比为544：4：0.5。所述液态金属药物载体可以简单地通过超声波在室温下进行制备，并且表现出在弱酸性条件下融合、随后降解的能力。本专利技术还包括上述液态金属药物载体在制备药物上的应用。上述液态金属药物载体可负载各类适当的药物。所述药物可为治疗癌症的药物，例如治疗宫颈癌和/或乳腺癌药物；优选为阿霉素(Dox)，是一种化学抗肿瘤药，能提供可靠的负载位点。所述液态金属药物载体的主要降解产物可以作为抗癌药物本身来逆转耐药性癌细胞的抗药性。所述液态金属药物载体制备过程中可通过调整超声处理的参数，以保证得到粒径均匀的纳米球药物。所述药物超声处理后，需要对沉淀出最大的颗粒再次进行温和离心操作，所得的纳米级混合悬浮液置于PBS缓冲液中。作为上述技术方案的优选，所述药物中装载阿霉素(Dox)是在室温下，经过三乙醇胺处理的阿霉素(Dox)在二甲基亚砜(5mgml-1)溶液中搅拌过夜，从而实现阿霉素(Dox)的加载。作为上述技术方案的优选，阿霉素(Dox)的加载后需要用PBS缓冲液洗涤，以除去过量的阿霉素(Dox)。作为上述技术方案的优选，可以通过调整MUA-CD和m-HA之间的比例来调整Dox负载量。作为上述技术方案的优选，将Dox负载量确定为20-30％，优选为24％。负载量是指Dox在全部纳米粒子总重量中的重量比。作为上述技术方案的优选，超声分散功率为可为10～500W，每次超声分散20～30分钟，超声分散6～8次。作为上述技术方案的优选，超声处理后，需要对沉淀出最大的颗粒再次进行温和离心操作，所得的纳米级混合悬浮液置于PBS缓冲液中。本专利技术还提供上述液态金属药物载体的制备方法，包括如下步骤：1)制备匀相的液态金属；2)按配比将匀相的液态金属与所述两种高分子聚合物配体混合均匀，超声分散，制得粒径均匀的液态金属药物载体。具体地，可按照一定质量比例称量各金属单质，将熔点最低的金属放入烧杯中，设置加热温度高于其熔点温度，待其全部熔化后，按熔点从低到高的顺序向烧杯中依次加入称量好的其它金属，匀速搅拌至所有金属完全容熔化后，继续搅拌5～10min，得到匀相的液态金属。进一步地，步骤2)所述超声分散功率为10～500W，每次超声分散20～30分钟，超声分散6～8次。为尽可能得到粒径均匀的纳米药物，超声分散后静置悬浮液，待大颗粒沉淀后，从容器中取出上层液进行离心处理，最后取离心得到的上层悬浮液，即可制得粒径均匀的液态金属药物载体。本专利技术液态金属药物载体可置于PBS缓冲液中进行保存，根据需要负载适当的药物。本专利技术还提供一种治疗癌症的药物，其由上述液态金属药物载体负载阿霉素(Dox)而制成。具体制备方法包括如下步骤：将上述液态金属药物载体与经三乙醇胺处理的阿霉素(Dox)混合，室温下在二甲基亚砜溶液中搅拌过夜，从而实现阿霉素(Dox)的加载；然后再用PBS缓冲液充分洗涤以除去多余的阿霉素(Dox)。其中，PEG分子量优选为1000。二甲基亚砜溶液的浓度优选为5mg/mL。本专利技术所用原料均可市售购得，或按本领域常规方法制备。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术液态金属药物体系制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种液态金属药物载体，为核‑壳结构的纳米球，其核为纳米级液态金属颗粒，壳为两种高分子聚合物配体：硫醇化(2‑羟丙基)‑b‑环糊精和硫醇化透明质酸。

【技术特征摘要】
1.一种液态金属药物载体，为核-壳结构的纳米球，其核为纳米级液态金属颗粒，壳为两种高分子聚合物配体：硫醇化(2-羟丙基)-b-环糊精和硫醇化透明质酸。2.根据权利要求1所述的液态金属药物载体，其特征在于，所述液态金属为低熔点金属单质或合金，包括镓、铟、锡、铋、锌及以它们为基体的二元、三元或多元合金；优选地，所述液态金属为镓或镓基合金；更优选地，所述液态金属为镓铟共晶合金Ga75In25。3.根据权利要求1或2所述的液态金属药物载体，其特征在于，所述纳米级液态金属颗粒的粒径范围为100nm-300nm；优选地，所述纳米级液态金属颗粒的平均粒径为100nm。4.根据权利要求1-3任一项所述的液态金属药物载体，其特征在于，所述液态金属与硫醇化(2-羟丙基)-b-环糊精、硫醇化透明质酸的质量比为(110-550):(0.8-4):(0.1-0.5)，优选为(500-550):(3-4):(0.4-0.5)；更优选地，所述液态金属为Ga75In25，所述液态金属与硫醇化(2-羟丙基)-b-环糊精和硫醇化透明质酸的质量比为544:4:0.5。5.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海洋，任文兵，鄢顺才，何霄，盛磊，刘静，
申请(专利权)人：云南靖创液态金属热控技术研发有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53