一种新型的高分子键合血管阻断剂、制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术提供一种新型高分子键合的肿瘤血管阻断剂，特点是以乙醇胺改性氨基酸嵌段共聚物聚(乙二醇)‑b‑聚(L‑天冬氨酸)和小分子血管阻断剂DMXAA键合得到新型高分子键合药。新键合药中高分子主体是具有优异生物相容性和良好可降解性的聚氨基酸，其中的聚(乙二醇)亲水段保护纳米粒子在血液循环稳定性；键合药中的DMXAA基团由于本身强π‑π堆积效应及疏水作用促使该高分子键合药在水溶液中自发组装成稳定的纳米粒子。该高分子键合药工艺简单易于规模化制备、生物相容性和稳定性好、具有缓释特点、在肿瘤部位蓄积和长时间驻留，具有长时破坏肿瘤血管的优势。本发明专利技术还提供了高分子键合药的制备方法，其在肿瘤治疗领域有很好的应用前景。

A new type of polymer binding vascular blocker, its preparation and its medical use

The present invention provides a new type of high molecular bond tumor vascular blocking agent, which is characterized by a new polymer bond with the polyglycol modified amino acid Block Copolymer Poly (ethylene glycol) B (L aspartic acid) and small molecular vascular blocking agent DMXAA bond. The main polymer in the new bonding drug is polyamino acids with excellent biocompatibility and good degradability, and the polyglycol hydrophilic segment of the polymer protects the stability of the particles in the blood circulation, and the DMXAA group in the bonding agent causes the polymer to be spontaneous in aqueous solution because of its strong PI accumulation effect and hydrophobicity. Assembled into stable nanoparticles. The polymer bonding agent is simple and easy to prepare, biocompatible and stable, has the characteristics of sustained release, storage in the tumor site and long residence, and has the advantage of destroying tumor vessels for a long time. The invention also provides a preparation method of the polymer bonding agent, and has a good application prospect in the field of tumor treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种新型的高分子键合血管阻断剂、制备方法及其医药用途
本专利技术涉及高分子键合药领域，尤其涉及一种基于聚氨基酸嵌段共聚物和小分子血管阻断剂DMXAA的高分子键合药。
技术介绍
DMXAA(又称ASA404)是最近几年开发的一种新型的抗肿瘤药物，其结构式如下：不同于传统的细胞毒素类抗癌药，如紫杉醇、阿霉素、顺铂等。DMXAA几乎没有癌细胞杀伤能力，不能直接杀死肿瘤细胞。与这些传统抗癌药物不同，它采用一种新的抗癌机制。DMXAA可以选择性的破坏肿瘤部位的血管，快速对肿瘤部位血管造成不可逆的损伤，切断肿瘤的血液供给，引起肿瘤严重的出血性坏死，而对正常组织血液供给基本没有影响。DMXAA首先在老鼠的荷瘤模型上取得明显的抗肿瘤效果。而且和其他抗肿瘤药物进行联用可以起到叠加甚至协同的抑瘤效果。二期临床试验中，DMXAA和紫杉醇/卡铂联用对非小细胞肺癌显示出强大的疗效。但是在后续的三期临床试验中，DMXAA作为一个二线药物对晚期的非小细胞肺癌患者的生存率并无明显的提高。造成这种现象可能的原因是多方面的，首先病人配型的过于随机，另一方面可能是临床上同时使用的其他药物(如类固醇等)的抑制。但是DMXAA仍然是一种有前景的抗肿瘤药物，而且亟待开发其新的剂型来改善其效果。从结构上看DMXAA是一个小分子，在临床使用中仍然面临小分子药物常见的缺陷，如溶解性差、体内稳定性差、快速的血液清除速率等。肿瘤不同于正常组织，由于其过度的生长和促血管生产因子的大量表达，使得肿瘤表面血管生成速度很快，因此长期有效的肿瘤血管抑制是必需的，否则肿瘤仍然可以快速生长。而DXMAA是小分子，快的体内清除速率和不充分的肿瘤部位驻留都会影响其发挥长期的肿瘤血管抑制效果。近年来，高分子纳米载药体系是抗肿瘤领域的研究热点。纳米级的高分子载体(主要为胶束、囊泡和纳米颗粒)通过对抗肿瘤药物的担载，可以改善药物的溶解性，提高药物在血液循环中的稳定性，改善药物的药代动力学，延长循环时间。更为重要的是，由于肿瘤部位的高渗透性的脉管系统和淋巴循环缺失，载药纳米粒子利用自身尺度效应，可以实现在肿瘤部位的“增强的渗透和蓄积”。常见的药物担载方式主要有物理包埋和化学键合两种方式。物理包埋的纳米载药体系主要通过疏水或静电相互作用将药物担载到纳米粒子内部。而化学键合则是药物分子通过酯键或酰胺键等共价键连接到高分子载体上面。相比于物理包埋，化学键合更加稳定，在血液循环不会突释药物。而且酯键或酰胺键一般只有进入组织或细胞，在细胞内更低的酸性或其中酶的参与下才能释放药物。因此缓释作用更加明显。申请号201110317008.7的中国专利明公开了一种基于阿霉素的大分子键合药，它的活性成分是聚磷酸酯聚合物键合阿霉素形成的纳米颗粒，键合的阿霉素可以对肿瘤组织微环境存在响应性，能够迅速的肿瘤组织内弱酸性条件下释放，对肿瘤细胞有较好的杀伤效果。申请号为201310728210.8的专利公开了一种香菇多糖-阿霉素键合药，该键合药中香菇多糖和阿霉素通过肟键相连，其在肿瘤组织或细胞内较低的pH值条件下可以快速释放，从而增强药效。因此，在本专利中，为了克服DMXAA的缺陷并进一步提高其疗效，我们采用化学键合的方法，制备了一种担载DMXAA高分子键合药。我们选用聚乙二醇-b-聚氨基酸作为高分子主体，对聚氨基酸进行合理修饰得到羟基官能化的聚氨基酸嵌段，通过酯缩合反应将DMXAA键合到高分子链上，制得新型高分子键合DMXAA。聚氨基酸类高分子由于具有和天然多肽类似结构和性质，是一类具有良好的生物相容性、生物降解性、丰富的可修饰性的高分子材料，广泛应用于生物医学领域尤其是药物载体领域等。其中，聚乙二醇类高分子既溶于水有溶于有机溶剂，同时具有良好的生物相容性、抗凝血性、低免疫性和无毒性，被广泛应用于生物医药领域。而且聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚已通过美国联邦药物管理局(FDA)认证可用于人体。在该高分子键合药中，聚乙二醇嵌段起到抗蛋白吸附、提高键合药稳定性的作用。目前，键合DMXAA的高分子药物尚未得到报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种DMXAA的高分子键合药。选用乙醇胺官能化的聚(乙二醇)-b-聚(L-天冬氨酸)为高分子主体，DMXAA为药物活性成分，两者通过酯键键合。由于键合疏水的DMXAA，使得该高分子键合药具有显著的双亲性特征，可以在水溶液中自发组装成纳米粒子。该高分子键合药可以用于提高DMXAA在体内循环稳定性，改善药代动力学，提高在肿瘤部位的蓄积和驻留，使得DMXAA可以长时间发挥破坏肿瘤血管的效果，克服了DMXAA小分子化合物在肿瘤细胞内药物浓度偏低制约其发挥抗肿瘤作用的瓶颈，专利技术创造了一种新型高效的高分子键合的抗肿瘤药物抑瘤效。该专利技术提供的DMXAA高分子键合药，具有式(I)的结构或式(II)的结构。式(I)中和式(II)中，R1独立地选自氢、烷基或取代烷基；R2独立地选自-NH-或-R4(CH2)rNH-，其中，R4为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；R3独立地选自氢或疏水基团；n为聚乙二醇的聚合度，20≤n≤500；m1和m2为主链中天冬氨酸的聚合度，5≤m1+m2≤200，m2＞0，DMXAA以无规的方式接枝到高分子主链上。本专利技术所述的高分子键合药，其特征在于，所述R1独立地选自C1～C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基。所述的高分子键合药，其特征在于，所述R3独立地选自氢、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基。所述的高分子键合药，其特征在于，R1是甲基；R2为-NH-；R3是乙酰基。本专利技术还提供了一种氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括：具有式(III)或式(IV)结构的单氨基聚乙二醇与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应，得到带有保护基的化合物；将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应，得到具有式(VII)嵌段共聚物；或者具有式(V)或式(VI)的双氨基聚乙二醇在与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应，得到带有保护基的化合物；将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应，得到具有式(VIII)结构的嵌段共聚物；其中R1独立地选自C1～C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基；R3独立地选自氢、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基；R2独立地选自-NH-或-R4(CH2)rNH-，其中，R4为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10。在式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中，n为乙二醇聚合度，20≤n≤500，优选为40≤n≤250；在式(VII)和(VIII)中，m为主链中天冬氨酸的聚合度，5≤m≤200，优选为5≤m≤50。该嵌段聚合物的制备方法中，所述的反应有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环混合物，所述反应优选在无水条件下进行。本专利技术提供了一种高分子键合药制备方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高分子键合药，具有式(I)或式(II)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种高分子键合药，具有式(I)或式(II)的结构：式(I)和式(II)中，R1独立地选自氢、烷基或取代烷基；R2独立地选自-NH-或-R4(CH2)rNH-，其中，R4为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；R3独立地选自氢或疏水基团；n为聚乙二醇的聚合度，20≤n≤500；m1和m2为主链中天冬氨酸的聚合度，5≤m1+m2≤200，m2＞0，DMXAA以无规的方式接枝到高分子主链上。2.根据权利要求1所述的高分子键合药，其特征在于，所述R1独立地选自C1～C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基。3.根据权利要求1所述的高分子键合药，其特征在于，所述R3独立地选自氢、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基。4.根据权利要求1所述的高分子键合药，其特征在于，R1是甲基；R2为-NH-；R3是乙酰基。5.一种氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括：具有式(III)或式(IV)结构的单氨基聚乙二醇与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应，得到带有保护基的化合物；将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应，得到具有式(VII)嵌段共聚物；或者具有式(V)或式(VI)的双氨基聚乙二醇在与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应，得到带有保护基的化合物；将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应，得到具有式(VIII)结构的嵌段共聚物；其中R1独立地选自C1～C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基；R3独立地选自氢、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基；R2独立地选自-NH-...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：北京星昊嘉宇医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11