喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了喹唑啉酮类衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、m、n如权利要求和说明书所述。本发明专利技术的化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以用作治疗肿瘤的治疗剂，同时也是PI3K抑制剂。

Quinazolone derivatives, preparation methods and uses thereof

Quinazolone derivatives, preparation methods and applications thereof are disclosed. The structure of the derivative is shown in formula I, in which I, R1, R2, R3, m and N are described as claims and instructions. The compound of the invention has good antitumor activity, can be used as a therapeutic agent for treating tumors, and is also an PI3K inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，特别是制备抗肿瘤药物
，具体涉及喹唑啉酮类抗肿瘤衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
PI3K(phosphatidylinositol3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，激活后的Akt将信号传递给数种下游底物，从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。PI3K位于几个重要信号转导通路的中心位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型毒副作用小，效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供喹唑啉酮类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。本专利技术提供喹唑啉酮类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：其中，R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；R3为C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；m取值为3-4；n取值为0-1。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；R3为C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；m取值为3-4；n取值为0-1。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；R3为C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；m取值为3-4；n取值为0-1。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴；R2为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基；R3为甲氧基、乙氧基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基、二甲基胺基、二乙基胺基；m取值为3-4；n取值为0-1。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为甲氧基、氯；R2为甲基、氟取代苯基；R3为吗啉基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基；m取值为3-4；n取值为0-1。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为甲氧基、氯；R2为甲基、氟取代苯基；当m为3，n为0时，R3为吗啉基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为甲氧基、氯；R2为甲基、氟取代苯基；当m为3，n为1时，R3为吗啉基。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为甲氧基、氯；R2为甲基、氟取代苯基；当m为4，n为1时，R3为吗啉基。本专利技术提供了喹唑啉酮类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。本专利技术提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：使式II化合物与式III发生缩合反应，得到式IV所示化合物。1)使式IV所示化合物与式V偶联，得到式I所示化合物R1、R2、R3、m、n如权利要求书所述。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。实施例1N-(5-(3-(3-吗啉基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物1)步骤1)6-溴-4(3H)-喹唑啉酮的合成于100mL圆底烧瓶中，加入2-氨基-5-溴苯甲酸2.16g(10mmol)，醋酸甲脒1.04g(10mmol)，异丙醇30ml，100℃搅拌8小时，冷却，析出白色固体，抽滤，干燥得6-溴-4(3H)-喹唑啉酮2.1g，收率94％。结构确证数据如下：mp84-86℃.ESI-MS:m/z225.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H).步骤2)6-溴-3-(3-吗啉基丙基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成于100mL圆底烧瓶中，加入6-溴-4(3H)-喹唑啉酮0.45g(2mmol)，4-(3-氯丙基)吗啉0.33g(2mmol)，K2CO30.56g(4mmol)，20mlDMF，60℃搅拌12小时。之后将DMF浓缩，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析，得到目标化合物0.64g，收率92％。结构确证数据如下：mp84-86℃.ESI-MS:m/z352.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.45(s,4H),2.32(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,4H),1.87(p,J＝6.6Hz,2H).步骤3)2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(3-吗啉基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺于100mL圆底烧瓶中，加入6-溴-3-(3-吗啉基丙基)-4(3H)-喹唑啉酮0.35g(1mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-4甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺0.43g(1mmol)，双三苯基磷二氯化钯0.035g(0.5mmol)，10mlDMF，N2保护下，90℃搅拌4小时，之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取100ml×3，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析，得到目标化合物0.44g，收率77.8％。结构确证数据如下：mp179-181℃.HRMS:m/z571.1905[M]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.55(s,1H),8.52–8.37(m,2H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.83–7.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：：其中，R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；R3为C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；m取值为3-4；n取值为0-1。2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，优选为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基。3.权利要求1或2所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R3为C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为氢、甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基。4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁怀伟，宋宏锐，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21