凝集素受体介导的癌症预靶向治疗药物制造技术

一种基于凝集素受体预靶向策略的癌症治疗前药，所述前药是蒽环类抗肿瘤抗生素的前药，具有如下式I所述的结构，

【技术实现步骤摘要】
凝集素受体介导的癌症预靶向治疗药物
本专利技术涉及一种基于凝集素受体预靶向策略的癌症治疗前药，尤其涉及一种用于治疗凝集素受体介导的结直肠癌的前药。
技术介绍
凝集素(Lectin)是一类能与生命体中糖化合物中糖基发生特异性结合的蛋白质，其被研究的历史已超过一百余年。上个世纪90年代，科学家们发现许多胃肠道肿瘤中凝集素表达量远远高于癌周组织。例如Ohannesian等人曾经将21种结直肠癌细胞系进行分子生物学分析，发现有20种均表达凝集素。因此，对于结直肠癌而言凝集素无疑是一个很好的药物作用靶点，可以用于肿瘤的诊断和治疗。亲和素(Avidin)提取自蛋清中，分子量66–69kDa，是一种高度糖基化、带正电荷的蛋白质(pI＝10.5)，含有末端N-乙酰化的葡萄糖及甘露糖残基。这些糖残基能被凝集素特异性识别，并发生高亲和力的结合形成Avidin–Lectin复合物。在生物体内，Avidin可以特异性的结合肿瘤细胞高表达的Lectin，未与Lectin结合的Avidin会重新进入血液循环，被肝吸收并通过肝胆代谢出体外。因此，Avidin可以作为Lectin的特异性配体，用于在体检测Lectin表达水平的靶向分子或特异性载体。癌症的临床治疗中，化疗是目前最常用的治疗手段之一。但由于一般化疗药物对肿瘤细胞和组织不具有选择性，对正常的体细胞造成极大的损害，导致广泛的毒副作用，限制了化疗药物的临床应用。蒽环类非细胞周期特异性抗肿瘤抗生素自20世纪70年代问世以来，因疗效确切，抗肿瘤谱广，已成为临床上最有效的抗肿瘤药物之一。目前，临床上常用的蒽环类药物有阿霉素(DOX，多柔比星)、柔红霉素、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星以及米托蒽醌等。这些药物对多种恶性肿瘤都具有很强的细胞毒性，但是其作为一种小分子药物，在体内代谢迅速、不具有对肿瘤部位的靶向性，因此可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应，其中心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用，使其治疗效果受到限制。
技术实现思路
为了改善现有技术存在的上述问题，本专利技术提供如下式I所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R5、R6、R7彼此独立的选自：H、OH、卤素、NH2、C1-6烷基；R3为H、OH、C1-6烷氧基；R8为H、OH、任选被OH取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2OC(O)(CH2)mRa；R9为H、OH、卤素；R10为OH、NH2、N3、NHCOCF3、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷氧基取代的3-6元饱和杂环；R11为-OH、-OSO2C1-6烷基、-N3、-C1-6烷氧基、其中OH任选被H、-CH3、-NH2、-OCH3取代的六元糖苷基；R12为H、卤素、任选被卤素取代的-C1-6烷基；Ra为-COOH、-NH2、-C1-6烷基；m为1-6的整数，如1、2、3、4、5、6；-L-选自如下所示的连接臂：R各自独立的选自H、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2；n为3-8的整数，例如3、4、5、6、7、8；s为0-6的整数，例如0、1、2、3、4、5、6。根据本专利技术，所述化合物可具有式II所示的结构：其中：R1、R2、R7彼此独立的选自：H、OH、F、NH2、CH3；R3为H、OCH3；R8为H、OH、CH3、CH2OH、CH2OC(O)(CH2)5COOH、CH2OC(O)(CH2)2NH2、CH2OC(O)(CH2)3CH3；R9为H、OH、F；R10为-OH、-NH2、NHCOCF3、-OCH3、-N3、R11为-OH、-OSO2CH3、-N3、-OCH3、R12为H、CH3、CF3；n为3-8的整数，如3、4、5、6、7、8。优选地，所述化合物可具有如下式III所示的结构(立体异构体)：其中所述基团定义同上述式I结构。作为实例，本专利技术化合物可为式III中为n＝4的以下化合物：R3为OCH3，R8为CH2OH，R11为OH，R10为NH2，R9为H，R12为CH3；或者R3为OCH3，R8为CH3，R11为OH，R10为NH2，R9为H，R12为CH3；或者R3为H，R8为CH3，R11为OH，R10为NH2，R9为H，R12为CH3；或者R3为OCH3，R8为CH2OH，R11为R10为NH2，R9为H，R12为CH3；或者R3为OCH3，R8为CH2OC(O)(CH2)3CH3，R11为OH，R10为NHCOCF3，R9为H，R12为CH3；或者R3为H，R8为CH2OC(O)(CH2)5COOH，R11为OH，R10为OH，R9为F，R12为CH3；或者R3为H，R8为CH2OC(O)(CH2)2NH2，R11为OH，R10为OH，R9为F，R12为CH3；或者R3为H，R8为CH3，R11为OH，R10为OH，R9为H，R12为H；或者R3为H，R8为CH3，R11为OSO2CH3，R10为R9为H，R12为CH3。本专利技术还提供所述式I化合物的制备方法，包括将蒽环类化合物式I-1与式I-2反应得到式I化合物：其中，所述基团符号具有如上式I所述的定义；根据本专利技术的制备方法，所述反应可以在溶剂中进行,如二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、甲苯、甲醇等；或者该反应在碱催化下，以二甘醇等作为溶剂。根据本专利技术的制备方法，所述反应的温度可以为15-50℃，优选接近室温，例如25℃；根据本专利技术的制备方法，所述反应的时间可以为12-24小时，优选放置过夜；并优选地，在放置过程中避光。优选地，所述制备方法还包括使用高效液相色谱对产物式I进行分析纯化；当使用高效液相色谱时，可以在0-5min内使用流动相为体积比为95:5的流动相A:流动相B；之后至32min左右时使用流动相为体积比为20:80的流动相A:流动相B；流动相A是中性水相流动相即可，例如含2g/LNH4OAc去离子水；流动相B可以为任意不参与反应的有机相，例如乙腈、甲醇；按照以下方式梯度淋洗；0-5-13-18-28-32-36min，0％B-5％B-30％B-33％B-40％B-80％B-0％B；根据本专利技术的制备方法，所述式I-2化合物可通过购买或制备获得。例如从ThermoScientific公司购买到所述化合物，或者由可购买的式I-2化合物的前体羧酸制备得到。优选地，所述制备方法还包括式I-2化合物的制备：所述方法包括将式I-3的化合物与水合肼反应根据本专利技术的制备方法，在式I-3的化合物与水合肼反应前，先加入EDC和NHS活化；根据本专利技术的制备方法，所述制备式I-2化合物的反应可以在溶液中进行,如二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)；根据本专利技术的制备方法，所述制备式I-2化合物的反应温度可以为25-50℃，优选30-40℃，例如33℃；根据本专利技术的制备方法，所述制备式I-2化合物的反应时间可以为2-8小时，优选4小时；优选地，所述式I-2化合物的制备方法还包括使用高效液相色谱对产物式I-2进行分析纯化；当使用高效液相色谱时，可以在0-5min内使用流动相为体积比为95:5的流动相A:流动相B；之后在18min左右时使用流动相体积比为67:33的流动相A:流动相B；可以使用流动相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式I所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R5、R6、R7彼此独立的选自：H、OH、卤素、NH2、C1-6烷基；R3为H、OH、C1-6烷氧基；R8为H、OH、任选被OH取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2OC(O)(CH2)mRa；R9为H、OH、卤素；R10为OH、NH2、N3、NHCOCF3、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷氧基取代的3-6元饱和杂环；R11为-OH、-OSO2C1-6烷基、-N3、-C1-6烷氧基、其中OH任选被H、-CH3、-NH2、-OCH3取代的六元糖苷基；R12为H、卤素、任选被卤素取代的-C1-6烷基；Ra为-COOH、-NH2、-C1-6烷基；m为1-6的整数，如1、2、3、4、5、6；-L-选自如下所示的连接臂：R各自独立的选自H、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2；n为3-8的整数，例如3、4、5、6、7、8；s为0-6的整数，例如0、1、2、3、4、5、6。2.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物可具有式II所示的结构：其中：R1、R2、R7彼此独立的选自：H、OH、F、NH2、CH3；R3为H、OCH3；R8为H、OH、CH3、CH2OH、CH2OC(O)(CH2)5COOH、CH2OC(O)(CH2)2NH2、CH2OC(O)(CH2)3CH3；R9为H、OH、F；R10为-OH、-NH2、NHCOCF3、-OCH3、-N3、R11为-OH、-OSO2CH3、-N3、-OCH3、R12为H、CH3、CF3；n为3-8的整数，如3、4、5、6、7、8。3.根据权利要求2所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物可具有如下式III所示的结构(立体异构体)：4.根据权利要求3所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物为式III中n为4的以下化合物：R3为OCH3，R8为CH2OH，R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾兵，王凡，姚美男，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11