本发明专利技术公开了一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物与其制备方法与应用。该化合物中二氯乙酸和蒽环类物质通过酰胺键连接。通过以下方法获得：将蒽环类药物与二氯乙酸酐溶于有机溶剂中，加入三乙胺将所得溶液搅拌后，减压旋蒸除去溶剂后洗脱分离得到所述二氯乙酸修饰的蒽环类化合物。本发明专利技术中所述化合物可自组装形成纳米粒，其纳米粒制备简单、载药量高、稳定性好、重复性好，适合工业化生产。同时，该纳米药物体内安全性高、副作用低，且在体内有很好的肿瘤富集和抗肿瘤效果。
【技术实现步骤摘要】
一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物与其制备方法和应用
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物领域，更具体地，涉及一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物及其纳米粒的制备方法和应用。
技术介绍
蒽环类抗肿瘤药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲柔红霉素和表柔比星等，并广泛应用于各种实体瘤和白血病的治疗，但其显著的副作用极大的限制其临床应用。蒽环类抗肿瘤药物可以引起剂量依赖性的心脏功能退化，包括心肌病和心力衰竭。同时也会引起其它非靶器官的毒性，如肝脏、大脑、脊髓等。纳米药物可以降低体内药物的毒性同时提高治疗效果，但同时大部分纳米药物都存在载药量低(<10％)，赋型剂降解和代谢难等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服目前肿瘤治疗中剂量依赖性的心脏功能退化的缺陷和非靶器官的毒性，以及纳米药物都存在载药量低和赋型剂降解和代谢难的技术问题。本专利技术提供了一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物，该化合物中二氯乙酸和蒽环类物质通过酰胺键连接，具有如式Ⅰ所示的结构通式：其中R1为H或OH；R2为H或OH；R3为H或OCH3；R4为H或OH。优选地，当R1＝H，R2＝OH，R3＝OCH3以及R4＝H，所述化合物为二氯乙酸修饰的柔红霉素；优选地，当R1＝H，R2＝OH，R3＝OCH3以及R4＝OH，所述化合物为二氯乙酸修饰的阿霉素；优选地，当R1＝OH，R2＝H，R3＝OCH3以及R4＝OH，所述化合物为二氯乙酸修饰的表阿霉素；优选地，当R1＝H，R2＝OH，R3＝H以及R4＝H，所述化合物为二氯乙酸修饰的伊达比星。按照本专利技术的另一方面，提供了所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将蒽环类药物与二氯乙酸酐溶于有机溶剂中，加入三乙胺；(2)将步骤(1)所得溶液避光搅拌后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物；(3)将步骤(2)所得粗产物用洗脱剂通过硅胶柱分离，减压旋蒸去除溶剂得到二氯乙酸修饰的蒽环类化合物。优选地，所述蒽环类药物与二氯乙酸酐的物质的量比例为1：0.5～10；优选地，步骤(1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；优选地，步骤(1)中所述蒽环类药物与三乙胺的摩尔比为1：0.5～1：3；优选地，步骤(2)中所述的搅拌时间为8h～48h；优选地，步骤(3)中所述洗脱剂为卤代烃和醇类的混合物，其比例为1～100：1；优选地，所述卤代烃为二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，醇类为单元醇和多元醇中的至少一种。按照本专利技术的另一方面，提供了所述的二氯乙酸修饰的蒽环类化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。按照本专利技术的另一方面，提供了二氯乙酸修饰的蒽环类化合物纳米粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将二氯乙酸修饰的蒽环类化合物和载体混合后溶于有机溶剂中，搅拌混匀后滴加至去离子水中；(2)将步骤(1)中所得溶液透析除去有机溶剂二甲亚砜，即可得到纳米粒。优选地，步骤(1)中二氯乙酸修饰的蒽环类化合物和载体的质量比为1：0.1～1：3；优选地，步骤(1)中所述的载体为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为二甲亚砜或乙醇。按照本专利技术的另一方面，提供了二氯乙酸修饰的蒽环类化合物纳米粒，所述纳米粒由以上所述方法制备得到。按照本专利技术的另一方面，提供了所述的二氯乙酸修饰的蒽环类化合物纳米粒在制备抗肿瘤药物上的应用。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的二氯乙酸修饰的蒽环类化合物及其所形成的纳米粒中，二氯乙酸(DCA)为小分子亲水性药物，与疏水性蒽环类药物偶联后可形成两亲性结构。在少量载体存在的条件下，该类抗肿瘤药物可以自组装形成纳米粒结构。该化合物及其纳米粒制剂具有以下优势：(1)纳米制剂的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产；(2)该纳米制剂的载药量为71.8％，而目前绝大部分纳米制剂的载药量均小于10％。高的载药量可降低赋型剂的含量，因此大大减少赋型剂引起的降解难、体内副作用以及代谢和排泄困难等问题；(3)稳定性好，适合储存和运输；(4)该纳米制剂的体内最大耐受计量为75mgDOXequiv./kg，且未见明显的心、肝、脾、肺和肾脏的损伤，体内毒副作用低，安全性好，进而提高患者的依从性；(5)肿瘤局部富集高，靶向效率好；(6)肿瘤抑制率可以达83.0％，抗肿瘤效果良好。附图说明图1为阿霉素和阿霉素-二氯乙酸的1HNMR谱图；图2为阿霉素-二氯乙酸的质谱结果；图3为阿霉素和阿霉素-二氯乙酸在高效液相色谱的保留时间；图4为阿霉素、二氯乙酸和阿霉素-二氯乙酸的傅里叶变换红外光谱图；图5为阿霉素-二氯乙酸纳米粒的透射电镜和动态光散射粒度仪分析结果；图6为阿霉素-二氯乙酸纳米粒以及普通以DSPE-PEG2000为载体的阿霉素纳米粒的包封率和载药量；图7为阿霉素-二氯乙酸纳米粒在常温下PBS中的粒径变化；图8为降低DSPE-PEG2000含量时阿霉素-二氯乙酸纳米粒的包封率和载药量；图9为阿霉素和阿霉素-二氯乙酸纳米粒的最大耐受剂量实验；图10为最大耐受剂量实验后相应的血生化参数和病理学研究；图11为荧光染料DIR和DIR标记的阿霉素-二氯乙酸纳米粒的在黑色素瘤B16F10荷瘤小鼠活体成像和离体组织分布结果；图12为黑色素瘤B16F10荷瘤小鼠分别尾静脉注射PBS、阿霉素5mg/kg、阿霉素-二氯乙酸纳米粒5mg/kg和阿霉素-二氯乙酸纳米粒15mg/kg后肿瘤体积的变化(A)、肿瘤瘤体图像(B)、相对体重的变化(C)和肿瘤重量(D)。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。此外，下面所描述的本专利技术各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。实施例1：阿霉素-二氯乙酸(DOX-DCA)的合成具体合成步骤为：将盐酸阿霉素(50mg,0.086mmol)与二氯乙酸酐(19.7μL,0.129mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入17.5μL的三乙胺(0.129mmol)，以脱去蒽环类药物的盐酸盐，避光搅拌24h后，减压旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其体积比为20：1，收集产物，旋蒸得到33.2mg的固体粉末。产率：59％。利用1H-NMR确证产物的化学结构，其图谱如图1所示，该产物具有阿霉素与二氯乙酸(6.4-6.6ppm)的特征峰。同时，阿霉素和二氯乙酸偶联后新生成的酰胺键(8.2-8.4ppm)也可以证明化合物的合成。使用ESI-MS高分辨质谱(负离子模式)分析产物的分子量，结果如图2所示。在负离子模式下，阿霉素-二氯乙酸[M-H]-的理论分子量为652.1，与质谱图中m/z＝652.3的峰一致。使用高效液相色谱鉴定并检测终产物的纯度，反相色谱柱为Restek公司的Viva-C18(150mm×4.6mm，5μm)，流动相条件为梯度洗脱(0-10min，B25％-60％)，其中A为0.1％三氟乙酸水溶液，B为乙腈。荧光检测波长设定为470nm/585nm，流速为1mL/min。检测结果如图3所示，阿霉素-二氯乙酸的保留时间为9.4min，而阿霉素的保留时间为5.4min，说明这是两个不同的物质。通过峰面积积分本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物，其特征在于，该化合物中二氯乙酸和蒽环类物质通过酰胺键连接，具有如式Ⅰ所示的结构通式：
【技术特征摘要】
1.一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物，其特征在于，该化合物中二氯乙酸和蒽环类物质通过酰胺键连接，具有如式Ⅰ所示的结构通式：其中R1为H或OH；R2为H或OH；R3为H或OCH3；R4为H或OH。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R1＝H，R2＝OH，R3＝OCH3以及R4＝H，所述化合物为二氯乙酸修饰的柔红霉素；优选地，当R1＝H，R2＝OH，R3＝OCH3以及R4＝OH，所述化合物为二氯乙酸修饰的阿霉素；优选地，当R1＝OH，R2＝H，R3＝OCH3以及R4＝OH，所述化合物为二氯乙酸修饰的表阿霉素；优选地，当R1＝H，R2＝OH，R3＝H以及R4＝H，所述化合物为二氯乙酸修饰的伊达比星。3.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将蒽环类药物与二氯乙酸酐溶于有机溶剂中，加入三乙胺；(2)将步骤(1)所得溶液避光搅拌后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物；(3)将步骤(2)所得粗产物用洗脱剂通过硅胶柱分离，减压旋蒸去除溶剂得到二氯乙酸修饰的蒽环类化合物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述蒽环类药物与二氯乙酸酐的摩尔比为1：0.5～1：10；优选地，步骤(1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；优选地，步骤(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：张志平，杨丛莲，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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